조병철 교수팀, 돌연변이 폐암 분야 미국종합암네크워크 진료지침 개정

                           
최근 연세암병원 의료진들이 주축이 된 국내 항암제 임상연구결과가 국제적인 표준 암 진료지침을 새롭게 개정하는 성과를 이뤄냈다. 미국은 물론 전 세계 항암치료 의사들이 참고하고 실제 임상에 적용하는 항암치료 가이드라인을 국내 연구진들이 이뤄냈다는 것은 한국 암 치료 수준이 국제적인 수준에 있음을 재확인한 결과여서 주목받고 있다.


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                                                            조병철 교수(왼쪽), 김혜련 교수

조병철·김혜련·홍민희 교수(연세암병원 폐암센터/종양내과)은 국제적 암 표준 진료지침으로 널리 활용되는 '미국종합암네트워크'(NCCN)'의 진료지침을 새롭게 개정하는 성과를 냈다.


NCCN은 메이요클리닉암센터, 메모리얼슬론캐더링암센터, MD앤더슨암센터, 스탠포드대암센터 등 미국 내 암치료 분야의 선두를 달리고 있는27개 주요 암센터의 최고 전문가들로 구성된 비영리 학술연구 및 교육단체다.


특히 최신 연구결과를 토대로 발표하는 항암치료가이드는 미국 내 항암환자의 97%가 따르고 있으며, 전 세계 항암치료 의사들도 가장 많이 참고하고 실제 활용하는 진료지침으로 쓰이고 있다.


조병철 교수팀은 올해 전세계 최초로 난치성 폐암의 한 종류인 'ROS1 유전자 돌연변이 폐암'에서 '세리티닙(Ceritinib)' 약물의 유용성을 밝힌 연구성과를 발표했다.


연세암병원이 중심되어 대한항암요법학회 10개 회원 병원에서 진행된 임상연구를 통해 ROS1 돌연변이 폐암환자에게서 세리티팁 약물의 치료반응률이 62%, 그리고 치료반응 지속기간 21개월에 이르는 결과를 얻었다.


또 더 이상의 암세포 성장 및 전이가 이뤄지지 않는 '무진행 생존기간'이 기존 표준 항암약물로 알려진 '크리조티닙'과 대등한 19.3개월로 나타남을 확인했다. 이 임상 연구결과는 지난 5월 국제적인 항암치료 학술지인 <임상종양학회지(Journal of Clinical Oncology, IF 24.008)>에 게재됐으며, 특히 '편집자 의견'(Editorial)이 같이 게재돼 ROS1 돌연변이 폐암의 새로운 치료법으로서 높은 주목도를 반영했다.


NCCN에서도 전체 폐암의 3%를 차지하고 있는 ROS1 유전자 돌연변이 폐암이지만 크리조티닙 외에 적절한 대안 치료약물이 없던 가운데, 조병철 교수팀이 연구결과에 새롭게 세리티팁을 새 치료제로 추가하는 치료가이드를 2018년 1월부터 적용하기로 발표했다.


조병철 교수는 "국내 연구자들에 의해 국내에서 진행된 임상연구 데이터로 NCCN 진료지침을 개정했다는 것은 그만큼 우리나라 항암치료 수준과 연구신뢰도가 세계적인 수준이라는 것을 보여주는 것"이라며 이번 NCCN 진료지침 개정에 큰 의의를 부여했다.


출처 : 의협신문(
http://www.doctorsnews.co.kr)

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2018/01/15 14:01 2018/01/15 14:01

시장양분 관측 우세…일각에선 '옵디보' 우세론도 나와

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경쟁은 이제부터. 지난달 21일부터 MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 BMS·오노약품의 '옵디보(니볼루맙)'가 비소세포폐암(NSCLC) 2차치료제로 급여등재 됨에 따라, 국내 면역항암제 처방시장이 본 궤도에 진입했다.


세포독성항암제나 표적항암제 등에서 관찰됐던 부작용을 현저히 줄였다는 기대감 덕분일까.


급여권에 진입하기 전부터 면역항암제의 처방규모는 상당했다. IMS 헬스데이터에 따르면 2016년 상반기 옵디보가 19억원, 키트루다가 52억원대 처방실적을 올렸고, 2017년 상반기에는 옵디보 44억원, 키트루다 43억원대를 기록했다.


데이터의 불완전성을 감안하더라도 비급여 약제 2종의 반기 매출이 88억원을 넘겼다는 건 예사롭지 않은 일이다.


보건복지부는 키트루다와 옵디보의 (연간) 예상청구액을 각각 540억원과 560억원으로 설정했다. 지금까지 위험분담계약(RSA)을 체결한 약제들 가운데 최고액수다.


◆PD-L1 발현율 차이에도…처방규모는 유사
이쯤에서 가장 흥미를 끄는 건 "누가 시장에서 승기를 잡을 것인지"에 관한 부분이다.
급여등재 후 3주차를 맞은 요즘, 회사들간 물밑경쟁은 갈수록 치열해지는 양상을 보인다. "PD-L1 발현여부와 관계없이"를 내세운 옵디보와 "PD-L1 발현율"을 강조하는 키트루다의 신경전이 불꽃튀게 펼쳐지고 있다.


표면상으론 키트루다의 급여기준이 PD-L1 발현율(TPS) 50% 이상, 옵디보가 10% 이상으로 차이를 보이지만 측정방식이 다르기 때문에 처방규모 자체는 유사하다. 학계는 면역항암제에 반응을 나타내는 환자 비율을 전체 비소세포폐암 환자의 20~25% 정도로 추산하고 있다.

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면역세포(T세포) 표면의 'PD-1' 단백질을 억제함으로써 PD-L1 수용체와 결합을 막는다는 기전이 동일한 데다, 임상시험에서 확인된 유효성 및 안전성 프로파일이 크게 다르지 않다는 점도 쉽사리 시장점유율을 예측할 수 없게 한다.


◆50:50 시장양분론 대세
현재로선 키트루다와 옵디보가 폐암 시장을 50대 50으로 양분하리란 관측이 가장 많은 지지를 얻고 있는 듯 하다.


급여기준인 PD-L1 발현율(TPS)을 측정할 때, 키트루다는 다코(DAKO)사의 IHC 22C3 PharmDx 22C3 키트를, 옵디보는 IHC 28-8 pharmDx 또는 VENTANA PD-L1(SP263)Assay 키트를 활용하도록 허가를 받았다. 진단 플랫폼 자체가 다르기 때문에 키트를 선택하는 시점부터 처방의사의 선호도가 어느 정도 반영될 수 있다는 예상도 가능하다.


'승자독식' 구조보단 각각의 약제가 일정 점유율을 유지한 채로 공존할 가능성이 높다는 주장이 주를 이루는 건 그러한 배경과 관련이 깊어 보인다.

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가톨릭의대 강진형 교수(서울성모병원 종양내과)는 "옵디보와 키트루다는 물론이고 또다른 면역항암제가 출시되더라도 위너 테이크 올(Winner takes all)은 어렵다"며, "치료제마다 플랫폼이 다르기 때문에 제품별로 처방을 나눠갖게 될 것"이라고 전망했다.


연세의대 조병철 교수(연세암병원 종양내과)도 "헤드투헤드 연구가 없기 때문에 면역항암제간 우열을 가리기 힘든 상황"이라며, "옵디보와 키트루다의 급여대상환자는 전체 비소세포폐암 환자의 30% 수준으로 비슷하다. 시장점유율도 반반 정도 되지 않겠느냐"는 견해를 밝혔다.


◆키트 접근성 고려…옵디보 유리 예측도
반대로 옵디보가 유리하다고 보는 관측도 있다.
옵디보의 동반진단 검사법으로 인정된 VENTANA PD-L1(SP263)Assay 키트가 상대적으로 접근성이 높다는 게 첫 번째 이유다.


현장의 목소리를 종합해보면, 대부분의 병원들에서 면역화학염색을 위해 VENTANA 플랫폼을 활용하고 있는 것으로 확인된다. 키트루다의 동반진단법으로 인정된 DAKO 플랫폼의 경우 서울에 있는 대학병원 위주로 키트가 배포된 터라 나머지 의료기관에선 원내 검사가 불가능한 실정.


외주업체(central lab)를 통해 키트루다의 PD-L1 발현율 측정을 의뢰해야 하는 병원들은 키트루다에 대한 선호도가 떨어질 수 있다고도 해석될 수 있다.


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성균관의대 안명주 교수(삼성서울병원 혈액종양내과)는 "의사가 어떤 약의 사용경험이 많은지에 따라 선호도가 갈릴 것으로 생각된다"며, "원내 DAKO 키트가 들어와 있는지 여부도 영향을 미칠 수 있다. 투여간격이나 주사시간 차이도 고려될 수 있겠으나 현장 선택에 끼치는 영향을 미미할 것"이라고 내다봤다.


이에 MSD 관계자는 "원내검사가 어려운 의료기관은 외부 검사시설을 이용할 수 있게 셋팅이 완료됐다. 서울에 있는 주요 대학병원에는 DAKO 키트가 도입된 상태라 40~50%는 원내 검사가 가능하다"며, "검사법에 따른 장벽은 없을 것"이란 입장을 고수했다.


검체활용의 효율성이나 향후 '티쎈트릭(아테졸리주맙)', '임핀지(더발루맙)' 같은 면역항암제가 추가로 등장할 것임을 고려한다면 PD-L1 측정방식을 통일하는 게 가장 이상적이긴 하다. 다만 진단 플랫폼간 일치성을 입증하려면 오랜 시간이 걸릴 것으로 예상돼 당분간은 혼란이 지속될 것으로 보인다.


◆PD-L1 50% 이상 환자 선호도가 관건
옵디보 우세론을 지지하는 두 번째 이유는 디보의 PD-L1 발현율 기준(cut-off)이 낮다는 점이다. PD-L1 발현율이 10~50% 사이인 환자에겐 옵디보가 유일한 급여약이기 때문에 처방에 유리할 수 있다는 논리.


실제 임상의사들에게 물었을 때, PD-L1 발현율이 10~50%라면 옵디보를 선택한다는 데는 이견의 여지가 없었다. 결국 점유율 차이는 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자군에 대한 선호도가 좌우할 것으로 예상된다.  

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김봉석 교수(중앙보훈병원 혈액종양내과)는 "보훈병원에도 DAKO 플랫폼이 셋팅돼 있지 않다. 외주업체를 활용하고 있다"며, "편의상 검체가 충분하다고 판단되면 DAKO와 VENTANA 검사를 동시 진행하는 편이다. PD-L1 발현율이 10~50% 사이면 옵디보를, 50% 이상이면 고민은 되겠지만 개인적으론 키트루다를 선택할 것 같다"고 말했다.


강진형 교수는 "검사 결과 PD-L1 발현율이 10~50% 사이로 나오면 당연히 옵디보를 선택한다"는 데는 동의하면서도, "요즘 환자들은 70~80%가 인터넷이나 SNS 등을 통해 정보를 습득한 다음 원하는 약제를 정해서 온다. 환자들에게 물어보고 원하는 약제를 처방하는 편인데 지방에서 내원하는 환자들은 투여간격도 고려대상 중 하나"라고 덧붙였다.


가장 매출액이 큰 폐암 시장에서 경주를 시작한 옵디보와 키트루다, 두 약제가 내년 이맘때쯤 어떤 실적을 내놓을지 흥미를 더하는 시점이다.   


안경진 기자 (
kjan@dailypharm.com)

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2017/09/19 15:03 2017/09/19 15:03

“난치성 폐암치료제 내성 원인 밝혀냈다”


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국내 연구진이 난치성 폐암 치료에 사용되는 약물의 내성 원인을 밝혀내 새로운 폐암 표적치료제 개발 가능성을 높였다.


조병철·김혜련 연세암병원 종양내과 교수팀은 암세포의 유전자 변이가 일어난 ‘BRAF V600E 유전자 돌연변이 비소세포폐암’(BRAF변이 폐암) 환자의 항암제 내성 원인을 찾았다고 16일 밝혔다. 이번 연구결과는 국제학술지 ‘분자암치료’ 최근호에 게재됐다.


그동안 BRAF변이 폐암에는 악성 피부암의 일종인 흑색종 치료제 ‘다브라페닙’이 표준 약제로 사용됐지만, 치료 기간이 지남에 따라 약물 내성이 생겨 효과가 떨어지는 문제가 있었다. 연구팀은 다브라페닙에 의해 활성화가 억제된 ‘ERK 효소’가 시간이 지남에 따라 다시 활성화가 된다는 점에 주목했다.


이후 생쥐를 이용한 동물실험에서 ERK 효소를 자극하는 원인이 ‘RIP2 효소’라는 사실을 찾아냈다.


연구팀은 “치료 효과를 유지하기 위해서는 시간이 지남에 따라 재활성화되는 ERK 효소를 억제하는 표적 약제를 함께 사용해야 한다”며 “이번 연구는 약물 내성을 극복할 표적치료제 개발 가능성을  열었다는 점에서 의미가 크다”고 말했다.


정현용 기자
junghy77@seoul.co.kr 

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2016/06/22 14:05 2016/06/22 14:05

[암과의 동행] 연세암병원 폐암센터 조병철 교수
 

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“면역항암제의 등장은 우리 몸 안에 파워(The Power in Us)를 일깨워, 암과 싸울 방법을 알아냈다는 점에서 의미가 있습니다.”


면역항암제 임상을 주도해 온 연세암병원 폐암센터 조병철 교수(종양내과·사진)는 “암세포는 분화를 거듭해 정상세포를 친구로 받아들여 암세포 영역을 넓혀나가는 데 탁월하다. 기존 항암제가 암세포라는 적(敵)과 싸우는 데만 집중했다면, 면역항암제는 우리 면역 몸에 작용하는 면역체계를 일깨워 힘을 키워 적을 사멸시키는 새로운 기전의 항암제”라고 강조했다.

최근 암환자들에게 관심을 모은 약물이 바로 ‘면역항암제’다. 조 교수는 “단언컨대, ‘면역항암제’가 항암제 패러다임을 바꾼 약물이 될 것”이라고 확신했다.


의료계는 면역항암제를 차세대 항암제라고 강조하는 이유가 있다. 1세대 항암제는 암세포뿐 아니라 정상세포까지 공격해 부작용을 초래한다. 2세대 표적항암제는 특정 암세포를 선택적으로 공격하는 치료제이지만, 내성 위험과 적용 가능 대상 환자가 제한적인 것이 한계다. 의학계가 면역항암제를 3세대 치료제로 주목하는 이유는 체내 면역체계에 작용하기 때문에 특정 암에 국한되지 않고 다양한 암에서 쓰일 수 있다는 기대감 때문이다.


국내 사망률 1위인 폐암은 아직 정복이 어려운 암으로 평가된다. 하지만 폐암에 면역항암제가 좋은 치료 효과를 보인다는 임상결과가 발표되면서 환자들에게 희소식이 되고 있다. 최근에는 면역항암제가 폐암치료제 쓰일 수 있도록 허가를 받았다. 흑색종으로 허가를 받은 키트루다, 옵디보 면역항암제는 비소세포폐암 환자들에게 사용되도록 국내 식품의약품안전처 허가를 받았다. 그렇다면 효과는 어느 정도일까. 조 교수는 4기 폐암으로 진단을 받은 56세 한국 남성 환자 임상사례를 제시했다.
 
당시 이 남성은 말기 폐암환자로 진단돼, 12개월 이상 살기 어렵다는 의사의 말을 들었다. 운이 좋게 면역항암제 임상시험에 참여해 작년 1월부터 약울 투여 받았고, 암의 90% 이상이 사멸됐다. 조 교수는 “당시 임상시험을 하면서도 믿기지 않을 정도로 놀라운 회복을 보인 환자였다”며 “병상에 누워 죽음을 바라보던 환자가 지금은 회사도 다니며 정상적인 생활을 영위하고 있다”고 설명했다. 다만 그는 “모든 환자가 이렇게 좋은 효과를 보일 수는 없기 때문에 치료에 적합한 환자를 선별하는 작업이 필요하다”고 덧붙였다.


지난해 미국 FDA는 키트루다, 옵디보 등의 면역항암제를 혁신적 치료제(Breakthrough Therapy)로 승인했다. 이렇게 효과가 좋은 것으로 알려진 면역항암제의 경우, 건보 적용에 대한 환자들에 요구는 갈수록 거세질 수밖에 없을 것이다. 1회 투여 비용이 1000여만원이나 되는 약이기 때문이다. 하지만 국가에서 95% 부담하기에는 무리수라는 지적도 있다.
 
조 교수는 “면역항암제가 다양한 암에 적응증을 가진 약물이기 때문에 보험급여가 될 경우 상당히 많은 환자들이 혜택을 볼 수 있다는 강점이 있을 것”이라며 “다만 현실적인 대안이 필요하다. 건보재정 한계로 모든 환자에게 적용되기에 어려움이 따르다보니 바이오마커를 도입해 우선적으로 치료 대상을 선별해서 그 환자들에게 먼저 혜택을 주는 것이 필요할 것”이라고 말했다.


면역항암제 개발은 앞으로도 꾸준히 이어질 전망이다. 로슈의 아테졸리주맙과 아스트라제네카의 두발루맙도 개발돼, 허가를 앞두고 있다. 앞으로 면역항암제와 기존 표적항암제를 병용해 암 치료 효과를 높이는 방법도 기대를 모으고 있다.


국민일보 장윤형 기자


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2016/05/25 12:03 2016/05/25 12:03

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