연세대 연구진, ‘난치성 두경부암 표적치료제 반응 예측인자’ 규명


 

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한국연구재단은 6일 연세대 의대(종양내과) 조병철·김혜련 교수팀이 난치성 두경부암 표적치료제 반응 예측인자를 규명했다고 밝혔다.


연구팀은 난치성 두경부암에서 다코미티닙 치료효과에 PI3K 시그날 돌연변이 및 염증성 사이토카인 발현이 중요한 영향을 미친다는 것을 규명했다.
연구진은 실제 전체 생존율에서도 PI3K 돌연변이가 없거나 염증성 사이토카인이 낮게 발현된 환자 군이 6.4개월 이상 길었다고 밝혔다.


EGFR 억제제 얼비투스와 이레사 등이 난치성 두경부암 표적치료제로 연구되고 있지만 치료 반응율이 10% 내외에 그치고 암이 진행되지 않고 안정을 유지하는 무진행 생존기간도 2,3개월에 불과하다.
연구진은 검증 작업 후 실용화까지 수년이 소요될 것으로 예상했다.

공동연구진은 향후 PI3K 시그날 돌연변이와 염증성 사이토카인이 난치성 두경부암 환자에 다코미티닙 등을 사용하기 위한 예측인자로 활용될 수 있는 실마리가 될 것으로 기대하고 있다.


조 교수는 “향후 EGFR 억제제로 치료받는 불응성 두경부암 환자의 선별 기준을 마련함으로써 이들 환자 군에 대한 개인별 맞춤 표적치료 활성화를 기대할 수 있다”고 말했다.


이번 연구결과는 국제학술지 임상암연구지(Clinical Cancer Research) 온라인판 지난해 11월25일자에 게재됐다.

memory444444@nate.com

2015/01/07 14:11 2015/01/07 14:11

암, 완치의 꿈

  
폐암주의보_여성과 폐암
"담배 피우지 않는 여성, 왜 폐암에 걸리나요?"

글 조병철 교수(종양내과)


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폐암은 담배를 많이 피우는 남성들이 잘 걸리는 암이다. 하지만 요즘은 여성들에게도 드물지 않게 나타나는 암이 되었다. 한 통계에 따르면, 2009년 한국인 남성 중에 14,000여 명이 폐암에 걸렸는데, 여성 폐암 환자는 5,600명 정도 발생했다. 이는 남성의 1/3 수준이지만 1990년대와 비교해보면 현격하게 늘어난 수치다. 여성에서 폐암 발생률은 전체 암에서 5위를 차지하지만, 사망률은 남성과 마찬가지로 1위다.

여성은 왜 폐암에 걸릴까? 담배를 피우는 여성이라면 그만큼 암 발생 위험성은 높아지고, 간접흡연을 통해서도 폐암에 걸릴 수 있다. 심지어 몇몇 연구는 간접흡연으로 인해 여성이 남성보다 더 쉽게 암에 걸릴 수 있다고 주장하기도 한다.

그러나 직접이든 간접이든 흡연과 상관없이 흡연하지 않는 여성들도 폐암에 걸릴 수 있으며, 그 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 다만 유전적인 원인, 환경이나 호르몬에 의한 발생 등을 여성 폐암의 원인으로 상정하고 있다. 아직도 비흡연자 여성에서 유전자와 폐암 발생 사이의 연관성 연구는 계속되고 있다.
여성의 폐암은 조직의 형태나 유전자 면에서 남성의 폐암과는 다른 특성이 있다. 흡연을 하는 남성에서는 비소세포폐암 중 편평상피암이 많은 반면, 여성에서는 비소세포폐암 중 선암이 비교적 흔한 편이다. 특히 담배를 피우지 않은 동양인 여성에서는 폐암 조직에 특별한 유전자의 변이가 있는 경우가 남성에 비해 빈번하며, 이러한 경우 표적치료제에 좋은 효과를 보이고 있는 것으로 알려져 있다. 세브란스병원에서는 폐암 환자들에게 많은 신약 프로그램을 진행하고 있다. 특히 이러한 약제들은 여성 폐암 환자들의 치료에 큰 도움이 될 것이다.

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여성 폐암 환자, 2배 늘었다!


2013/12/02 07:24 2013/12/02 07:24

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[쿠키 건강] 최근 비흡연자 폐암 환자 유병률이 높아지고 있다. 이러한 경향을 폐암의 병리학적 측면에서는 전체 폐암 중 비소세포폐암이 85%이고, 나머지 15%가 소세포폐암으로 구분해 설명할 수 있다.

소세포폐암 환자는 거의 100%가 오랫동안 흡연을 해왔다는 특징이 있는 반면에, 비소세포폐암은 특히 국내의 경우 25~30% 정도는 비흡연자에게서 발생하는 특징이 있으며 간접흡연, 라돈과 같은 방사성 물질에 노출 되거나, 가족력 등이 주요 발병 원인이다.

국내에서는 소세포폐암 환자는 감소하는 반면 비소세포폐암 환자, 특히 선암 발병율이 꾸준히 늘고 있다. 비소세포폐암은 연간 2만에서 2만5000명이 진단을 받는데, 이 중에서도 표적치료제의 대상이 되는 선암은 38% 정도에 해당한다.

또한, 비소세포폐암에서 동서양의 유병률 추세에도 확연한 차이가 있어 아시아 환자 중 특정 바이오마커인 EGFR 유전자변이가 확인 된 환자의 비율이 25~30% 정도로 서양에 비해 높게 나타나는 특징이 있다.

최근 호주 시드니에서 열린 2013 세계폐암학회에 참석한 조병철 교수(연세대학교 세브란스병원 암센터 종양내과, 사진)를 만나 최신 폐암 치료에 대한 지견을 들어 봤다.

조기발견이 어려운 폐암, 어떻게 치료하나

-폐암은 증상이 거의 없기 때문에 대체로 아주 늦은 병기에 발견된다. 초기인 1~3기까지는 수술 치료를 원칙으로 하지만, 수술을 받을 수 있는 환자는 전체 폐암의 약 40%에 그친다. 아직까지 조기 발견이 어렵고 재발률도 높기 때문에 전세계적으로 폐암으로 인한 사망률이 가장 높은 것이다. 일반적으로 표적치료제 대상이 되는 환자들은 4기 폐암을 대상으로, 전이성암을 가지고 있어 평균 수명이 1년 미만으로 다른 암에서처럼 5년 생존율 자체를 언급하기 어려울 정도다.

표적치료제의 등장 이후 10년, 표적치료제 등장하기 이전에 EGFR유전자변이가 있는 비소세포폐암 환자들의 평균 수명은 1년 미만이었다. 그런데, 표적치료제의 도입 이후 많은 연구 결과에서 일관되게 최소 생존기간이 2년 이상으로 나오고 있다.

임상현장에 도입 된지 10년 여 된 이레사, 타세바 등을 1세대 EGFR 표적치료제라 한다면, 최근 국내에서도 임상연구가 진행 중인 아파티닙은 한층 진화된 2세대의 차세대 표적치료제로 구분할 수 있다.

차세대 표적치료제 아파티닙

-현재까지 나와 있는 전임상연구를 통해 밝혀진 약제의 근본적인 치료 메커니즘상 효능면에서 2세대 치료제가 1세대에 비해 더 효과가 좋을 것이라는 믿음은 있다. 다만, 2015년에 일대일로 비교할 수 있는 임상 결과가 나와야 확실히 할 수 있을 듯 하다.

1세대 표적치료제들간에는 거의 동일한 효과를 보이는데, 문제는 이러한 약제들의 치료효과가 평균적으로 6~10개월밖에 유지되지 않는다는 것이다. 보통 이 기간이 지나면 거의 모든 환자들에게 표적치료제에 대한 내성이 생긴다. 반면에, 아파티닙과 같은 2세대 표적치료제는 비가역적인 특성을 가지고 있고, EGFR 변이군을 더 넓게 차단하기 때문에 무진행 생존기간 등 더 좋은 치료 경과를 보이고 있다는 점이 향후 치료에 기대를 가질 수 있는 것 같다.

아파티닙의 대표 임상인LUX-Lung3와 6결과에서처럼 1세대 표적항암제에 비해 폐암 환자의 무진행 생존기간에서 좀 더 좋은 치료 경과를 보이는 데는, 2세대 EGFR 표적치료제가 1세대와 구분되는 두 가지 특징이 있다.

첫째, 1세대 치료제가 EGFR만을 표적해 작용하는 반면에, 2세대 아파티닙은 암이 성장하고 전이하는데 중요한 역할을 하는 4가지 EGFR 변이군(EGFR, ErbB2, ErbB3 and ErbB4)을 동시에 공략할 수 있다.

둘째, 1세대 항암제는 약제가 표적이 되는 EGFR에 계속 붙어 있는 것이라 아니라 붙었다 떨어졌다 하는 가역적인 특성이 있어 어떻게 보면 암이 치료제에 적응해 활동하는 기회를 준다. 반면에 차세대 표적항암제인 아파티닙은 표적에 한 번 결합되면 쉽게 떨어지지 않는 비가역적이라는 특징을 가지고 있다. 때문에 누구에게나 나타날 수 있는 EGFR 표적치료제에 대한 내성을 지연시키는 효과를 보여준다고 추측할 수 있다.

아파티닙 임상은 LUX-Lung 1번부터 8번까지 있는데, LUX-Lung2를 제외한 모든 임상에 국내에서도 꽤 많은 환자가 참여했다.

아파티닙의 임상연구 결과, EGFR 변이가 있는 환자들에게서 약 70%의 반응률을 보이며 굉장히 고무적인 결과를 확인했다. 일반적으로 기존의 항암제를 1차 치료제로 썼을 경우 항암제에 대한 반응률이 25~30%를 넘지 않는다.

종양이 커지지 않는 상태인 무진행 생존기간을 봤을 때, 일반적인 화학요법인 페메트렉시드(제품명 알림타)+시스플라틴 병용치료시 약 5~6개월 이다. 반면에, 아파티닙으로 치료한 경우에는 무진행 생존기간이 약 1년이다.

1세대 표적치료제들의 연구는 무진행 생존기간이 6~12개월로 편차가 있고, 선암에서 치료효과가 좀 더 떨어진다고 알려진 약제들과 치료효과를 비교했다. 그러나 아파티닙의 대규모 등록임상인 LUX-Lung3는 현재 가장 일반적으로 사용되는 최신 화학요법인 페메트렉시드+시스플라틴 병용치료와 그 효과를 비교했을 때 무진행 생존율이 거의 1년 이라는 결과를 확인한 바 있다.

항암치료를 받는 환자들의 삶의 질 측면에서도, EGFR 표적치료제는 기존의 세포독성제제인 항암제에 비해 환자들의 삶의 질에 개선효과가 뛰어나다.

기존 세포독성제제 항암치료는 주사를 맞고, 이로 인해 머리가 빠지는 등 삶의 질을 떨어뜨리는 여러 부작용이 발생한다.

특히, 치료 도중에 폐렴이나 패혈성 쇼크로 인한 사망 위험이 있어 문제가 됐다. 반면에, EGFR 표적치료제는 피부 발진이나 약간의 설사 등을 보일 뿐 생명에 위협을 줄만한 부작용은 거의 없다. 또한, EGFR 표적치료제로 넘어오면서 폐암으로 인한 기침, 통증, 호흡곤란 등의 증상 역시 확연히 개선됐다.

특히, 차세대 표적치료제인 아파티닙은 임상 설계단계에서부터 다각도에서 삶의 질 척도를 측정했다. 그 결과, 차세대 표적치료제인 아파티닙은 포괄적인 의미에서의 폐암 환자의 삶의 질이 나아진 것을 보여주었다.

한편, 아파티닙은 암 치료에 중요한 4가지 EGFR 변이군(EGFR, erbB2, erbB3 and erbB4)을 동시에 공략하기 때문에 두경부암 등에서 글로벌 임상을 진행 중에 있으며, 전 세계적으로 미국, 유럽, 타이완 등에서는 EGFR변이가 확인 된 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 허가 된 바 있다

2013/11/22 15:53 2013/11/22 15:53
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세브란스병원 폐암전문클리닉 조병철 교수팀은 오늘(13일) 난치성 폐암인 '편평상피세포 폐암'에 관련된 새로운 유전자 메커니즘을 찾았다고 밝혔습니다.

폐암의 약 80%는 '비소세포성 폐암'인데, 편평상피세포 폐암은 비소세포성 폐암의 약 30% 정도로, 서양보다 우리나라에 흔하고 치료가 어려운 게 특징입니다.

하지만 연구팀이 찾아낸 'FGFR1(섬유아세포 성장인자)' 유전자의 메커니즘을 이용하면 편평상피세포 폐암 치료에 새로운 돌파구가 열릴 가능성이 있습니다.

연구팀이 편평상피세포 폐암으로 수술받은 환자의 조직을 분석한 결과 전체 수술 환자의 13%에서 FGFR1 유전자의 증폭이 있었는데, FGFR1 유전자가 증폭된 환자는 수술 후 재발이 잦고, 전체 생존율도 낮았습니다.

또 흡연을 많이 한 폐암 환자일수록 FGFR1 유전자의 증폭 정도가 컸습니다.

이에 따라 연구팀은 FGFR1 유전자를 억제하면 편평상피세포 폐암 치료에 진전이 있을 것으로 보고 있습니다.

조병철 교수는 "그동안 마땅한 표적치료제가 없던 편평상피세포 폐암에서 FGFR1 유전자를 이용한 표적치료제 개발 가능성을 확인했다"는데 의미가 있다고 말했습니다.

연구결과는 임상 암 연구 분야의 권위지인 'JCO(Journal of Clinical Oncology)' 최근호에 실렸습니다.
2012/12/17 11:31 2012/12/17 11:31
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최근 국내 연구팀이 편평상피세포 폐암의 새로운 유전자 기전을 발견해 이 유전자를 표적치료를 위한 표적으로 이용할 수 있을지 여부가 관심의 대상으로 떠오르고 있다.

세브란스병원 폐암클리닉 조병철?김혜련?김대준 교수팀은 난치성 편평 상피 세포 폐암에서 FGFR1 (Fibroblast growth factor receptor 1, 섬유아세포 성장인자) 유전자의 증폭이 환자의 예후에 밀접한 영향을 미친다는 연구결과를 발표했다.

연구팀에 따르면, 편평상피세포 폐암으로 수술 받은 환자들의 조직을 이용, 전체 수술 환자 중 13%의 환자에서 FGFR1 유전자의 증폭이 있었으며, FGFR1 유전자의 증폭이 있는 환자는 수술 후 재발이 높아 전체 생존률도 낮아지는 등 예후가 나쁜 것으로 확인했다.

또, FGFR1 유전자의 증폭은 흡연을 많이 한 환자일수록 증가의 폭이 더 큰 것으로 나타났다.

이번 연구결과는 난치성 폐암환자의 FGFR1 유전자를 억제하면, 환자의 생존률을 향상시킬 수 있는 가능성을 제시하였다는 점에서 매우 큰 의미가 있다고 설명했다.

또한 마땅한 표적 치료제가 없던 편평상피세포 폐암에서 FGFR1 유전자를 이용한 표적치료제 개발의 가능성이 높아지게 됐으며, 많은 국민들의 폐암 치료에 큰 효과를 거둘 것으로 기대된다.

세브란스병원 조병철 교수는 “이번 연구결과를 통해 난치성 편평상피폐암의 중요한 표적을 밝히고 이에 따른 예후를 연구함으로써 향후 편평상피세포 폐암의 치료법을 개발하는데 크게 기여할 수 있을 것.”이라며 “ 아직까지 치료 성적이 좋지 않은 편평상피세포 폐암의 치료 효과를 획기적으로 향상시키기 위한 새로운 연구를 추진할 계획” 이라고 말했다.

한편, 이번 연구는 보건복지부와 한국보건산업진흥원이 함께 지원한 보건의료연구개발사업 협동중개연구?차세대 맞춤의료 유전체사업단의 연구과제로, 종양학 분야의 최고 저널인 Journal of Clinical Oncology (IF 18.2)에 게재되어 세계적으로 연구의 우수성을 인정받았다.

2012/12/17 11:27 2012/12/17 11:27

세브란스병원 조병철 교수팀 EGFR 표적 치료제 내성 기전 규명



세브란스병원 폐암전문클리닉 조병철 교수팀이 난치성 폐암의 표적치료를 위한 2세대 EGFR(상피세포 성장인자) 표적치료제 개발의 주요 기전을 발견했다.

13일 한국보건산업진흥원에 따르면, 국내 폐암 환자 종양의 약 30%는 EGFR 돌연변이를 갖는데, 1세대 EGFR 표적 치료제인 ‘이레사’나 ‘타세바’에 매우 좋은 초기 반응을 보이나 평균 8~10개월 후 획득 내성을 보이게 된다.

이 같은 1세대 EGFR 표적 치료제에 대한 획득 내성을 극복하기 위해 2세대 EGFR 표적치료제 개발을 위한 연구를 진행 중이며, 특히 내성 기전에 대한 연구가 필요한 상황이었다.



연구팀은 표적 치료제 내성 폐암 세포주와 생쥐 모델을 이용, 2세대 EGFR 표적 치료제 후보물질에 대한 내성 기전으로 ‘IL-6/JAK/STAT3’ 신호 전달 체계가 활성화됨을 확인했다. 이 신호 전달 체계를 억제했을 때, 2세대 EGFR 표적 치료제 후보물질의 항암 효과가 크게 증가함을 확인했다.

이는 2세대 EGFR 표적 치료제에 대해 폐암 세포가 빠르게 원발 내성을 획득하며, 이에 IL-6/JAK/STAT3 신호 전달 체계의 활성화가 매우 중요한 역할을 하는 것을 의미한다.

연구결과, 난치성 폐암 모델에서 IL-6 또는 JAK 단백질 억제시 EGFR 표적 치료제 후보물질에 대한 원발 내성의 발현을 억제해 결국 항종양 효과를 증가시키는 것으로 밝혔다. 이에 따라 2세대 EGFR 표적 치료제 개발의 가능성이 더욱 높아지게 됐다.

이번 연구는 보건복지부 보건의료연구개발사업 협동중개연구의 지원을 받아 수행되었으며, 암 치료 분야의 주요 저널인 ‘Molecular Cancer Therapeutics (IF 5.2)’ 2012년 10월호에 게재됐다.

조병철 교수는 “아직까지 개선해야 할 점이 많은 EGFR 표적 치료제의 효과를 획기적으로 향상시키기 위한 새로운 연구를 진행할 계획”이라고 밝혔다.



세브란스병원  폐암전문클리닉 관계자는 “이번 연구 결과를 바탕으로 다국적 제약사 베링거잉겔하임의 아파티닙과 노바티스의 JAK 억제제인 룩소리티닙을 병용해 EGFR 표적 치료제에 대한 내성 기전을 억제함으로써 표적 치료제의 효과를 획기적으로 향상시키기 위한 연구를 계속할 예정”이라고 밝혔다
 

2012/11/14 14:12 2012/11/14 14:12
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