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  1. 2015/04/13 만성림프구성백혈병의 치료

만성림프구성백혈병의 치료

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만성림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)은 기능 부전인 림프구가 단클론성으로 증식하는 질환을 일컫는 것으로 일반적으로 천천히 진행하는 백혈병에 해당된다. 서양인에서는 비교적 높은 빈도를 가지지만 동양인에게는 상당히 빈도가 낮은 질환에 속한다.

만성림프구성백혈병은 진행이 느리며 상대적으로 예후가 좋은 혈액암이지만 현재까지도 근본적으로 완치가 힘든 실정이다. 일반적으로 초기 병기에서는 치료를 하지 않고 경과 관찰을 시행하고, 상당한 시간이 흘러 병기가 진행되면 항암 치료가 필요하게 되는데 가끔은 치료 후 재발/불응으로 인해 조혈모세포이식 등 적극적인 치료가 요구되기도 한다.

이전에 CLL에 대한 치료는 클로람부실(chlorambucil)이라는 약제가 유일하였다. 하지만 지금까지 많은 약물들의 임상시험이 시행되어 그 중 펜토스타틴(pentostatin), 플루다라빈 (fludarabine)의 우수한 치료 효과가 입증되었으며, 또한 1990년대 후반 CD20에 대한 단클론항체인 리툭시맵(rituximab)이 치료에 적용되면서부터 더욱 향상된 치료 성적들이 보고되고 있고 현재 임상에서 리툭시맵을 포함한 병합요법이 표준요법으로 인정받고 있다.

최근에는 오파투무맵(ofatumumab)과 같은 새로운 단클론항체가 치료에 도입되고 있으며, 새로운 표적치료제의 임상적용은 임상연구를 통해 기존의 성적보다 향상된 결과를 기대할 수 있게 되었다.


▣ 세포독성 항암제를 이용한 단독치료

처음부터 증상을 동반한 진행 병기의 환자에게 초 치료 표준요법으로는 알킬화 제제인 클로람부실(chlorambucil)이 유용하게 사용되었다. 최근에는 여러 퓨린 유도체들이 치료에 적용되었는데 펜토스타틴(pentostatin), 클라드리빈(cladribine), 플루다라빈(fludarabine) 등이 약물 단독으로 사용했을 때에도 훌륭한 치료 반응을 나타내었다.

벤다무스틴(Bendamustine)은 1963년 독일에서 개발되어 오랫동안 독일에서만 사용되었다가 1990년대 이후 외부에 알려진 약물로 구조적으로 알킬화 제제와 퓨린 유도체의 구조적 특성을 동시에 가지고 있는 특수한 구조를 지니고 있으며 여러 임상에서 클로람부실 단독 치료에 비해 우월한 치료 성적을 보여주었다.

▣ 항암제 병합 치료

단독 치료보다 향상된 효과를 얻기 위해 여러 가지 항암 화학 약물을 복합하여 시행하는 병합치료가 다양하게 시도되었다. 그러나 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 프레드니손(prednisone)의 병합요법(CAP 요법)은 플루다라빈보다 우월함을 입증하지 못하여 현재는 거의 사용되지 않게 되었다. 하지만 퓨린 유도체인 플루다라빈(fludarabine, F)과 알킬화 제제인 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide, C)를 병합한 치료(FC요법)는 매우 성공적인 치료성적을 보여주었고 한동안 표준치료의 입지를 다지게 되었다.

▣ 표적치료제

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1. 리툭시맵+ 싸이클로포스파마이드+펜토스타틴(R-CP) :

표적치료제 도입 이전 가장 진일보한 형태의 복합요법인 싸이클로포스파마이드와 퓨린 뉴클레오시드의 병합요법의 한 예로 펜토스타틴과의 병합요법이 있었고(CP), 여기에 리툭시맵을 조합하게 되면서 새로운 면역화학요법의 시대가 열리게 되었다.

2. 리툭시맵+플루다라빈+싸이클로포스파마이드(R-
FC) :
퓨린 뉴클레오시드 유도체 중 현재 널리 사용되던 플루다라빈을 포함하는 FC 병합요법에 리툭시맵을 병합하는 환자군을 비교한 임상 연구에서는 3년 무진행 생존율이 65%(R-FC 요법)와 45%(FC 요법)로 매우 향상된 결과를 보여주는 훌륭한 연구결과를 바탕으로 현재는 가장 널리 쓰이는 표준요법으로 자리 잡게 되었다.


여러 가지 치료법을 서로 비교한 연구결과에서도 무진행 생존율의 측면에서 R-FC이 가장 우월함을 보여주었다. 리툭시맵은 초창기에는 단독 치료로도 시도되었으나 좋은 결과를 얻지는 못하였다. 그러나 리툭시맵은 CLL과 동반되어 나타날 수 있는 합병증인 자가면역 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈 등의 치료에 도움이 된다는 면에서 약물의 의의가 크다고 볼 수 있겠다.

3. 리툭시맵+벤다무스틴(R-B)

리툭시맵과의 병합치료를 적용한 임상연구에서 진행 병기의 환자에서 88.0%의 전체 반응률과 23.1%의 완전반응률을 보여주는 훌륭한 연구결과를 나타내었다.

4. 오파투무맵(Ofatumumab)

CD20에 대한 사람 단클론항체(humanized monoclonal antibody)인 오파투무맵은 플루다라빈-싸이클로포스파마이드(FC)와 병합 사용하였을 때 최대 50%의 완전 반응, 77%의 전체반응을 보이는 고무적인 결과를 보였다.

▣ 조혈모세포이식

CLL은 주로 고령에서 발생하나 드물게 젊은 층에서도 발생하게 된다. 이러한 젊은 환자의 경우 고령에 비해 더욱 적극적인 치료가 요구되기 때문에 일부 젊은 환자군을 대상으로 자가 조혈모세포 이식이 시도되었으나 전체적으로 생존률 향상을 보여주지 못해 치료에 회의적인 경우가 많았다. 하지만 이러한 조혈모세포이식의 경우 성공적으로 이루어질 경우 잠재적으로 완치를 기대할 수 있다는 측면에서는 좋은 치료방법이라 하겠다. 최근에서는 유전적으로 심각한 돌연변이를 가지는 환자에서는 동종 조혈모세포이식이 시행하고 있다.

▣ 재발/불응성 환자 치료

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이전에 리툭시맵을 사용하지 않은 환자에서 질환이 재발하였을 때 리툭시맵과 퓨린 유도체인 플루다라빈의 조합이 좋은 치료결과를 나타내었다.
 

최근의 연구에서는 재발/불응 환자의 치료에서 플루다라빈-싸이클로포스파마이드(FC)보다 리툭시맵- 플루다라빈-싸이클로포스파마이드(R-FC)가 더 우월한 치료성적으로 보여 이러한 약물조합의 가능성을 보여주었다.


또한 최근 재발/불응 환자에서 또 하나의 단글론항체인 알렘투주맵(alemtuzumab)과 FC를 병합한 요법에 대한 임상 연구가 시행되었고 이 연구에서 완전관해율 30%, 무진행 생존기간 약 2년(24.4개월)이라는 긍정적인 치료 성적이 보고되었다.

최근에는 CD23에 대한 새로운 표적치료제인 루밀릭시맵(lumiliximab)이 기존의 표준 요법인 R-FC에 병합하여 사용하는 임상시험 결과가 발표되었는데, R-FC에 병합하여 치료함으로서 재발/불응 환자군에서 완전반응률 52%이라는 주목할 만한 치료성적을 보여 그 가능성을 나타내었다. 그외 비가역적 브루톤 티로신 키나제 억제제인 PCI-32765(ibrutinib), Syk 억제제인 포스타매티닙(Fostamatinib) 과 레날리도마이드(lenalidomide) 에 대한 임상연구가 진행 중이며 일부에서 좋은 성적을 보여주고 있다.

결론적으로 만성림프구백혈병은 서서히 진행하는 만성 질환으로서 여러 임상연구를 통해 그 치료법이 발전하고 있으나 만성골수성백혈병처럼 획기적인 치료 약제는 개발되지 않고 있어, 현재까지는 치료 목표를 임상 증상 완화에 치중하고 있으며 가능한 불필요한 치료를 서두르지는 않고 있다. 그러므로 치료 시기는 합병증 치료를 포함하여 해당 전문가와 경과 관찰하면서 충분히 상의하여 치료 방침을 결정하는 것이 중요하다.


출처 : 한국혈액암협회

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2015/04/13 15:21 2015/04/13 15:21

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