지질강하제와 혈압강하제 선택의 새 패러다임

Recent advance and current issues in cardiology : HDL-C상 승 및 혈압 외 효과


최근 심혈관계질환 치료에서 다양한 표적 지표들의 중요성이 부각되고있다. LDL-C로 대표되는 고지혈증 치료에서HDL-C 수치등을 주목하고 있는 것과 고혈압치료에서 약제들의 효과를 살펴 볼 때 혈압강하 외 다른 장기들의 보호효과를 논하는 것이 그 대표적인 예라고 할 수 있다. 그렇다면 이러한 지표들을 왜 주목하고 있을까. 최근 이와 관련해 심장내과 전문의들이 모여 이야기를 나눈 바 이를 소개한다. <편집자주>


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죽상경화증(atherosclerosis)은 혈장 지단백의 역할을 규명하려는 노력과 함께 1950년대부터 연구되기시작했으며, Framingham study와 같은 장기 임상을 통하여 지질조절의 중요성이 조사되었다. Niacin은 이상지질혈증 연구가 시작되면서부터 지질조절 작용이 있는 약제로 개발되었으며 1960년대에는 fibrates, resins, nicotinic acid와 같은
여러 치료제가 개발되었고 이들 약제의 효능과 내약성에 관한 다양한 연구가 시작되었다. 1970년대에 이르러서는 LDL-C 수용체가 발견되었으며 이를 차단하는 HMG-CoA reductase 억제제의 개발 및 연구가 이루어졌다. 1980년대에는 lovastatin simvastatin 등의 스타틴 치료제가 도입되어 널리 사용되기 시작했다. 그리고 1990년대 들어서는 여
러 가지 스타틴에 관한 대규모 임상연구가 활발하게 진행되었다. 또한 죽상경화증의 주요 치료표적으로 LDL-C에 대한 관심이 집중되면서 이 영역에서 눈부신 발전이 있었다. 이전부터 이미 여러 대규모 임상연구를 통해 스타틴의 효능이 과학적으로 입증되긴 했지만, 2000년 이후에 스타틴과 관련된 중요한 연구가계속해서 이루어지고있다.
죽상경화증을 비롯한 관상동맥질환(CHD)의 위험요인으로는 연령, 가족력, 흡연, 고혈압, 비만뿐 아니라 낮은 HDL-C 수치도 포함된다. 유럽 가이드라인에서는 증상이 없다고 하더라도 총콜레스테롤(TC)이 193㎎/㎗ 이상이면 FRS(Framinghamrisk score)에 따라 치료방향을 권고하고 있다. 즉, FRS 5% 미만
에서는 5년마다 추적관찰을 시행하고, FRS 5% 이상에서는 3개월마다 추적관찰을 시행한다. 이 과정에서 LDL-C이 개선되지 않으면 스타틴 치료를 고려하며, LDL-C 외에 HDL-C와 중성지방(TG)도 심혈관 위험상승을 시사하는 지표로 사용 하고 있다. NECEP-ATP III 가이드라인의 경우 위험도에 따라 고위험군에서는 LDL-C 100㎎/㎗ 미만을 치료목표로 설정하고 있으며, 초고위험군은 선택적으로 LDL-C 70㎎/㎗ 미만까지 낮추는 것을 고려할 수 있다고 권고하고 있다. 또한 중간위험군은 LDL-C 130㎎/㎗ 미만으로 조절해야 하며, 위험도가 좀 더 상승한 환자에서는 선택적으로 LDL-C 100㎎/㎗ 미만을 치료목표로 권고하고 있다. 일반적으로 이들 환자의 초기치료에서는 LDL-C 30~40% 감소를 목표로 하며, 유럽 가이드라인과 마찬가지로 HDL-C와 TG를 위험요인으로 간주하여 이 수치가 높으면 fibrate나 nicotinic acid를 추가하여 치료할 것을 권고한다. 지금까지 시행된 대규모 임상연구에서는 스타틴 사용으로 상대위험도가 15~40% 가량 감소했음을 보여주고 있다. 그러나 이러한 결과는 다른 한편으로 스타틴 사용에도 불구하고 여전히 잔존 위험이 존재한다는 것으로 해석될 수 있다. 최근 들어서는 이러한 잔존위험 감소에 이목이 집중되고 있으며 이에 따라 LDL-C 외에 HDL-C 조절에도 관심이 모아지고 있다. PROCAM 연구에서는 HDL-C 자체가 CHD 위험을 반영하는 독립적 위험인자라고 하였으며, TG 또한 CHD 위험을 상승시키는 것으로 여겨지고 있다. Framingham Heart Study 자료를 분석한 바에 의하면 남성보다는 여성에서 TG가 CHD 위험을 보
다 확실하게 예고하는 것으로 보인다. 또한 4S Study의 위약군 자료를 분석한 결과 LDL-C만 증가한 것보다 LDL-C과 함께 HDL-C 및 TG와 같은 다른 지질 프로파일이 나쁜 경우 심혈관 사건과 관상동맥 사망이 더 많이 발생한다고 하여, ‘Lipid Triad’라는 개념이 대두되었다. 즉, LDL-C, TG, HDL-C을 함께 조절할 필요가 있다는 것이다.

HDL-C와 HDL-C 상승에따른 임상적 이득을 보여준 연구

우선 HDL-C는‘콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport)’을 통해 죽상경화 억제작용을 하는 것으로 추정되고 있다. 그렇다면 reverse cholesterol transport에서 HDL은 어떤 역할을 하는가? 체내에서 HDL-C는 LDL-C 산화를 저해하고, 혈관내피세포 부착 분자의 발현을 감소시켜 monocyte가 macrophage로 분화되는 것을 억제한다. 또한, foam cell로부터의 cholesterol efflux를 촉진하여 foam cell 형성 과정을 억제 및 역전시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다[그림 1] 왼쪽 참고. 현재 사용되고 있는 지질저하제의 거의 대부분에서 LDL-C과 TG 감소 작용을 기대할 수 있지만 LDL-C 감소 효과는 스타틴이 가장 크다. Nicotinic acid와 fibrate는 HDL-C 증가 효과가 상당히 큰 반면, 스타틴의 효과는 그다지 크지않다. 50~75세 당뇨병 환자를 대상으로 CHD 사건(비치명적 MI와 CHD로 인한 사망)을 5년 간 추적 관찰한 FIELD Study에서 fenofibrate 추가 처방이 위약에 비해 CHD 누적위험을 11% 감소 시키긴 했지만 통계적으로 유의하지는 않았다(HR 0.89, 95% CI 0.75~1.05, p=0.16). 스타틴으로적정LDL-C을유지하고있
는 당뇨병 환자를 대상으로 한 ACCORD Lipid Trial에서도 fenofibrate 병용에 따른 추가 이득을 조사했는데, FIELD Study와 마찬가지로 임상적 이득은 있었지만 통계적으로 유의하지 않았다(HR 0.92, 95% CI 0.79~1.08, p=0.32). 그렇지만 ACCORD Lipid Trial의 하위군 분석결과, fenofibrate 추가 전 TG가 높거나 HDL-C이 낮았던 환자에서는 fenofibrate 추가 처방이 통계적으로 유의한 이득을 가져다 준 것으로 확인되었다.

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Niacin의 효능 발생 기전 및 niacin을 사용해 임상적 이득을 보여준 연구

Niacin은 전반적인 지질 프로파일을 개선시켜준다. 즉, 총콜레스테롤(TC), TG, LDL-C, Lp (a)는 감소시키면서, HDL-C, HDL2, HDL3는 증가시키는데, 특히 HDL2를 크게 증가시키고 Lp (a)를 20% 이상 감소시키는 효과가 있다. 이 같은 효과는 용량의존적으로 나타나며, 이상지질혈증 치료에도 널리 사용되고 있다. Niacin은 HDL을 매개로 체내에서 유익한 효과를 나타내는데, 우선 cholesterol efflux를 촉진하는 ABCA1 유전자의 발현을 증가시키고, 신생(nascent) HDL에서 apo A-1의 간 이송을 감소시켜 reverse cholesterol transport를 원활하게 해준다 [그림 1] 오른쪽 참고. 이러한 작용은 HDL-C의 구조와 기능을 더욱 강화시키기 때문에 양적으로뿐만 아니라 질적으로도 HDL
을 개선시키는 작용을 한다. 또한 간에서의 TG 합성을 억제시켜 지방조직에서의 유리지방산(FFA) 분비를 부분적으로 억제하며, adiponectin의 농도를 증가시킨다. 이 외에도 ER niacin은 NOS 과발현을 감소시키고, 혈중 CRP 농도를 감소시키며, 죽상경화증을 시사하는 새로운 바이오마커인 Lp-PLA2(lipoproteinassociated phospholipase A2)의 농도를 감소시키는 등 염증억제 및 죽상경화 억제작용을 통해 임상적인 효과를 나타낼 수 있는 것으로 밝혀졌다. CLAS 연구에서는 위약에 비해 niacin과 colestipol 병용군에서 경동맥-내중막두께(c-IMT)의 큰 감소를 보여주었다. ARBITER 2 연구에서도 스타틴 단독에 비해 스타틴과 niacin 병용이 c-IMT의 증가를 유의하게 억제시키는 것으로 나타났으며, ARBITER 3는 스타틴과 niacin 병용에 따른 이득이 투약기간에 비례하여 c-IMT 변화에 반영되어 나타나는 것을 보여주었다. ARBITER-6 HALTS 연구에서는 스타틴 사용자를 대상으로 niacin이나 ezetimibe을 병용시켜 추가적인LDL-C 감소에 따른 임상 효과를 비교했는데, statin+ezetimibe 병용군은 c-IMT에 큰 변화가 없었던 것에 비해 statin+niacin 병용군은 c-IMT가 통계적으로 유의하게 감소한 것을 관찰 할 수 있었다[그림 2] 참고. 위약과 niacin의 효과를 평균 15년 간 추적관찰한 CDP(Coronary Drug Project)에서 niacin은 위약에 비해 11%의 사망률 감소를 보였으며, 이는 통계적으로도 유의하였다. 마찬가지로 HATS 연구에서도 위약에 비해 simvastatin과 niacin 병용은 CHD 사건을 유의하게 감소시켰으며, ARBITER 2 연구에서도 스타틴과 niacin 병용은 CHD 사건을 유의하게 감소시켰다. 이상의 연구결과를 통해 niacin에 대한 임상의들의 기대와 관심은 날로 커져가고있다.

AIM-HIGH study

AIM-HIGH study는 NHLBI(National Heart, Lung, and Blood Institute)의 후원 하에 약 3,500명을 대상으로 2006년부터 시행된 연구이다. 그러나 심혈관 사건 발생이 niacin과 스타틴 병용군에서 5.9%, 위약과 스타틴 병용군(스타틴 단독치료군)에서 5.4%로 조사되어, niacin 병용에 따른 심혈관 개선효과를 볼 수 없었다. 또한 통계적으로 유의하지는 않았지만 niacin과 스타틴 병용군에서 뇌졸중이 더 많이 발생하였다(28 vs. 12). 36개월 이상 연구가 진행되고 있었지만 niacin 병용으로 임상적 이득이 없었기 때문에 DSMB(Data and Safety Monitoring Board)에서 연구중단을 지시하였고, 연구는 조기에 종료되었다. AIMHIGH study의 조기중단을 계기로 niacin 추가 처방에 대한 논
란이 계속되고 있지만, 이 연구 하나만을 근거로 niacin의 효능을 무시할 수는 없다. 이에 학계에서는 AIM-HIGH study보다 더 규모가 큰 HPS2 THRIVE study의 결과발표에 주목하고 있다. 스타틴 치료로 LDL-C은 잘 조절되고 있지만 TG가 높고 HDL-C가 낮은 대상자만 연구에 포함시킨 AIM-HIGH study와는 달리 HPS2 THRIVE study에서는 일반 이상지질혈증 환자를 대상으로 했기 때문에 다른 결과가 나올 것으로 예상된다.


앞으로 지질조절 치료가 나아가야 할 방향

지금까지와 마찬가지로 지질강하 치료에서 LDL-C 감소는 계속 강조될 필요가 있다. 하지만 스타틴으로 적정 LDL-C을 유지한다고하더라도, 상당한CHD 잔여위험이계속남아있기 때문에 이러한 잔여위험에 대한 관리가 필요하다. 현재로써는 LDL-C 외에HDL-C이 심혈관위험을 증가시킬 수 있는 위험요인으로 간주되고 있으므로 HDL-C를 상승시킬 수 있는 치료제, 즉 niacin이나 fibrate의 추가 처방에 대한 관심이 고조되고 있으며, 이에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 특히 이들 약제의 추가처방에 의한 임상이득은 하위군 분석에서 더 확실해지는 경향을 보이기 때문에 후속연구나 추가연구가 지속되어야 할 것이다. 이 같은 노력과 함께 혈관기능, 플라크 형태나 구성, 바이오마커를 통한 위험 예측과 치료 방법 등 새로운 도전과 시도가 계속되어야 할 것이다. ■


DiscussionⅠ

좌장(강석민 교수) : CVD에서 임상결과 개선을 위해 가장 중요하게 생각해야 할 요인 중 하나가 바로 LDL-C 감소이다. 그렇지만 LDL-C을 바람직한 수준까지 감소시킨다고 하더라도 CVD 위험을 완전하게 줄일 수는 없기 때문에 LDL-C은 물론이고 HDL-C에도 관심을 기울일 필요가 있다. 개인적으로, LDL-C은 감소된 수치에 비례하여 임상적 이득을 확인할 수 있지만 HDL-C은 수치상의 개선과 임상적 이득이 정확하게 비례하지는 않는다고 생각한다. 즉 HDL 수치보다는 functional HDL을 얼마나 조절하느냐에 따라 임상적 이득의 발현이 다
르게 나타나기 때문에 HDL-C의 수치의 개선이 반드시 임상적 결과의 향상으로 이어지는 것은 아니며, 이와 관
련해 HDL 측정방법도 좀 더 개발 되고 표준화 될 필요가 있다.

고영국 교수 : AIM-HIGH study 결과가 완전하게 공개된 것은아니지만, niacin의효능을조사한이전의연구들과는상반되는 내용이 발표되어 그 이유가 궁금하다. 물론 기존 연구들이 소규모로 진행되었다는 한계와 함께 통계적으로 유의하지는 않았지만 모두 긍정적인 결과를 보여준 것에 반해 AIM-HIGH study에서는 부정적인 결론이 도출되어 다소 실망스럽다. 때문에 결과가 부정적으로 도출된 원인이나 이유 등에 대해 궁금한 점이 많은데, 혹시 다른 경로를 통해 이 같은 결과가 나온 이유에 대해 들어본 적 이 있는가?

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윤영원 교수 : 결과가 실망스럽긴 하지만 하위 분석까지 완료되어야 결과를 완전하게 가늠할 수 있을 것 같다. AIMHIGH study에서도 niacin 추가는 c-IMT 등의 여러 가지 파라미터를 개선시키긴 했지만 임상결과를 개선시키지는 못했다. AIM-HIGH study를 비롯해 niacin 병용에 따른 효과를 조사한 연구(ACCORD Lipid Trial과 FIELD 임상 등)에서는 모두 스타틴으로 LDL-C를 조절한 이후 niacin을 추가하여 임상적 이득을 조사했는데, 이러한 연구설계 방식으로 인해 추가 이득의 효과가 과소평가되어 통계적 유의성이 모자라거나 연구가 실패했을 가능성이 높다고 생각한다. 일례로 fenofibrate나 niacin 단독요법과 위약을 비교한 경우에는 임상적 결과가 20~30% 향상되어 좋은 결과를 나타냈다. 즉, LDL-C이 안정적으로 조절된 이후에는 추가적인 임상 이득을 기대하기가 쉽지 않다. AIM-HIGH 연구에서도 simvastatin을 사용하여 LDL-C를 40~80㎎/㎗ 범위로 잘 조절하였고, simvastatin 40㎎으로 충분한 조절이 되지 않는 경우 ezetimibe을 추가 처방하여 LDL-C를 아주 엄격하게 조절했기 때문에 niacin을 추가한다고 하더라도 이에 따른 임상적 이득이 작았을 것이다. AIM-HIGH study의 임상참여자 수가 더 많았다든가, LDL-C를 아주 엄격하게 조절하지 않았다면 다른 결과가 도출될 수 있었을 것으로 생각된다.

김병극 교수 : DSMB에서 AIM-HIGH 연구를 조기에 종료 시킨 이유가 두 집단간 CVD 사건발생에서 유의한 차이가 있었기 때문인가? 아니면 사건발생이 거의 없어서 통계적 검증력이 부족하여(under power) 조기에 종료된 것인가?

윤영원 교수 : 통계적 검증력 부족 때문은 아니었고 뇌졸중 발생에서 차이가 있었고(대조군에 비해 niacin 병용군에서 뇌졸중 발생이 2배 이상 많음; 12명 vs. 28명), DSMB는 이 같은 조기중단에 대해 정당한 종료(reasonable termination)였다고 웹사이트 상에 발표하였다.

유승기 교수 : CETP 억제제에서는 혈압상승 및 CRP 증가 등과 같은 유해한 사건의 증가로 임상을 조기에 종료했는데, AIM-HIGH study 조기종료와 관련하여 다른 이상반응 증가에 대한 언급은 없었는가?

윤영원 교수 : 관련자료를 모두 리뷰하지 못해 자세한 내용은 알 수 없지만, AIM-HIGH study 공식 홈페이지 상에서는 일단 niacin 병용군에서 사건 발생률이 스타틴 단독투여군에 비해 적지 않았으며, 특히 허혈성 뇌졸중 발생은 다소 많았기 때문에 연구를 중단한다고 하였다. 그렇지만 뇌졸중 발생이 많은 이유에 대해서는 따로 언급하지 않았고, AIMHIGH study에만 근거하여 niacin이 뇌졸중을 증가시킨다고 볼 수 없다고 결론 짓고 있다.

김병극 교수 : Niacin이 염증을 조절할 수 있는가? 흔히 죽상동맥경화증을 염증기전으로 설명하기도 하는데, CRP 등 과 관련이 있는가?

윤영원 교수 : 강연에서도 말씀 드렸듯이 niacin은 CRP를 감소시키고 Lp-PLA2의 농도도 감소시킨다. 이러한 면에서 niacin도 스타틴처럼 약간의 다면 효과(pleiotropic effects)가 있는 것으로 생각된다.

좌장(강석민 교수) : Niacin을 간략하게 정리해보면, HDL-C을 효과적으로 상승시키면서 TG를 유의하게 감소
시키는 약제로, 이 외에도 LpPLA2와 CRP 감소 및 다양한 사이토카인 분비에 관여한다. 이처럼 염증반응에도 관여하는 것으로 알려졌기 때문에 이상지질혈증 및 죽상경화증 치료에서 기대가 컸었던 약제이다. 또한 임상적 결과의 향상을 완벽하게 입증하지는 못했지만 ARBITER-6 HALTS 연구를 통해 c-IMT의 유의한 감소를 관찰할 수 있어서 AIM-HIGH 연구에 대한 기대가 컸었다. 실제 임상진료에서 상용량의 스타틴을 사용하게 되면 대부분 LDL-C이 100㎎/㎗ 미만으로 유지된다. 하지만 고위험군에서는 LDL-C 100㎎/㎗ 미만 유지만으로 충분하지 않다는 생각이 드는데, 이 때 추가적인 LDL-C 감소를 위해 스타틴을 증량할 것인지, 아니면 HDL-C 상승과 TG 감소를 통한 전반적인 지질 프로파일 개선을 위해 niacin을 병용할 것인지에 대해 심각하게 고민하게 된다. 때문에 niacin의 추가처방에 따른 이득을 확실하게 입증해주는 연구가 필요하다. 하위분석을 포함한 전반적인 논
문 결과에서 확실한 근거를 확보하게 되면 처방패턴에도 변화를 줄 수 있을 것이다. 만약 고위험군 환자에서 LDL-C 80㎎/㎗, TG 400㎎/㎗, HDL-C 34㎎/㎗ 정도의 지질수치를 보이는 환자가 있다면, 과연 어떤 처방을 하는 것이 바람직 할 것인가?

고영국 교수 : 그러한 경우는 고위험군에 해당되며 CAD가 동반된 DM 환자에서 많이 볼 수 있다. 이 때는 우선 가이드라인에 근거하여 스타틴으로LDL-C을 70㎎/㎗미만으로 유지하는 것이 바람직하다. 젊은 환자의 경우 가이드라인대로 치료하지만, 고령자의경우80㎎/㎗로유지될때 추가로LDLC을 10㎎/㎗ 더 낮추는 것이 임상적으로 바람직할지에 대해서는 담당의사마다 다른 의견을 가지고 있다. 개인적으로 이러한 상황에서는 환자에게 지질강하 치료보다는 혈당을 더 적극적으로 조절하고, 환자가 약물 처방을 원할 경우 오메가3 지방산을사용하고있다.

좌장(강석민 교수) : 현재까지의 근거들을 종합해볼 때 스타틴을 사용하여 가이드라인에서 권고하는 LDL-C 목표치이하로 엄격하게 혈중 지질수치를 유지하는 것이 바람직하며, niacin이나 fibrate 계열의 지질강하제 추가 처방에 대해서는 좀 더 경과를 두고 지켜 볼 필요가 있다.







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고혈압은 전 세계적으로 계속해서 증가하는 추세를 보이고 있으며(특히 중국과 인도가 포함된 아시아에서 빠른 증가세를 보임), 예상보다 유병률 증가가 훨씬 빠르게 진행되고 있어 CVD 부담을 더욱 가중시키는 질환이다 [그림 3] 오른쪽참고. 더욱이치료목표미만으로 혈압을 조절하는 비율은 우리나라가 38.0%로 다른 아시아 국가에 비해 높은 편이지만(말레이시아 6%,중국 8.1%, 싱가포르 27.1%), 바람직한 수준에는 훨씬 미치지 못하고 있기 때문에 문제의 소지가 크다. 2007년 한국국민건강영양조사(Korean National Health and Nutrition Examination Survey, KNHANES) 자료에 따르면, 고혈압 환자 중 본인이 고혈압임을 알고 있는 인지율은 63.5%, 치료율은 54.8%이고, 목표혈압 미만으로 혈압을 적절하게 잘 유지하고 있는 조절율은 38.0%였다. 당뇨병(DM)이나 만성 신질환(CKD)과 같이 합병증 혹은 표적장기 손상을 수반하고 있는 고위험군일수록 혈압 조절율이 더 저조한 것으로 조사되었으며(DM/CKD를 수반하지 않은 일반 환자군에서140/90mmHg 미만을 유지하는 조절율 62% vs. DM/CKD가 동반된 고위험 환자군에서 140/90mmHg 미만을 유지하는 조절율 53% vs. DM/CKD가 동반된 고위험 환자군에서
130/80mmHg 미만을 유지하는 조절율 22%) [그림 3] 왼쪽 참고, 이에 따라 다수의 위험요인을 수반하고 있을 수록더 적극적인 약물치료가 필요한 것 으로 보인다. ESH-ESC 가이드라인에서는 이들 고위험 환자군에서 고혈압으로 유발되는 심혈관계 위험을 줄이기 위해 목표혈압을 130/80mmHg 미만으로 권고하고 있으며, 목표혈압에 도달하지 못하는 경우에는 2가지 이상의 항고혈압제 병용을 권고하고 있다. 이 같은 유럽 가이드라인과 달리 JNC 7 가이드라인은 조금 더 강력하고 적극적인 치료를 권고하고 있다. 즉, 측정혈압이 160/100mmHg 이상일 경우 처음부터 병용요법으로 혈압을 조절하도록 권고하고 있다. 특히 ALLHAT 연구결과를 적극 수용하여 이뇨제를 일차 치료제로 권고하고 있다. 이에 이뇨제를 기반으로한 병용요법 및 복합제처방이 크게 증가 하였으며, 오늘 강연에서는 저용량의 losartan과 HCTZ의 복합제(fixeddosecombination)에 대해 자세히 살펴보도록 하겠다. 참고로 losartan은 최초로 상용화된 ARB로써 혈압강하 효과 외에도 임상적으로 유익한 효과(beyond BP lowering effect)를 가지고 있어, 여러가지 심혈관질환에 적응증을 확보하여 광범위하게 사용되고 있다. Hansson 등이 연구한 바에 따르면, 목표혈압에 도달하기 위해서는 환자의 2/3 이상에서 2종류 이상의 혈압강하제가 필요 하였다. 이는UKPDS, ABCD, MDRD, HOT, AASK 등 다른 주요 임상결과에서 밝혀진 바와 같다. 또한 1999 WHO/ISH 가이드라인에서도 치료에 반응하지 않는 경우 해당 약물을 증량하기 보다는 부작용을 증가시키지 않으면서 효과적으로 혈압을 감소시키기 위해서는 작용기전이 다른 상이한 계열의 약물을 병용하는 것이 효과적 이라고 하였다. 곧 JNC 8이 발표될 예정이고, 현재 JNC 7에 반하는 연구결과가 많이 발표되고 있지만 아직까지도 상당수의 임상의들이 JNC 7에 근거하여 고혈압을 치료하고 있다. 특히 JNC 7에서는 ALLHAT 임상연구 결과가 크게 반영되어 있으며, 그 결과 고혈압 환자에게 thiazide계 이뇨제를 단일요법으로든 병용요법으로든 가장 광범위하게 추천하고 있다. 또한 새로운‘20/10’ 규칙을 도입하여, 측정된 혈압이 목표혈압보다 20/10mmHg 이상 높은 경우 thiazide계 이뇨제를 기반으로 한 병용요법을 추천하고 있다. 이에 thiazide계 이뇨제에 최초로 개발된 ARB인 losartan이 병용된 복합제가 출시되어 고혈압 치료에 유용하게 사용되고 있다. 이 두 약제 조합은 서로 호응이 잘 맞고, 효능과 이상반응 발생 면에서 서로 보완하거나 시너지 효과를 낼 수 있다. 보다 구체적인 장단점은 다음과 같다.

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Losartan과 HCTZ와의 병용

- 추가적혈압강하효과(Maximum Efficacy)

이미 잘 알고 있겠지만 losartan은 ARB 제제 중 가장 먼저 상용화된 약제이기 때문에 임상연구에서 가장 많이 사용되었다. 따라서 다양한 연구의 여러 대상자들을 통해 가장 많이 입증된 약제라는 것이 가장 큰 장점이라 할 수 있다. Losartan은 단독으로도 우수한 혈압강하 효과를 가지고 있지만 slow-onset이기 때문에 원하는 효과를 보기 위해서는 시간을 두고 지켜볼 필요가 있다. 하지만 HCTZ와 병용하게 될 경우 보다 신속하게 혈압 강하 효과를 볼 수 있기 때문에 losartan 단독보다는 저용량 HCTZ와의 병용이 혈압조절에 더 효과적임을 알 수 있다. 이에 losartan 50㎎에 HCTZ의 단독 투여 상용량인 12.5㎎을 병합한 복합제가 개발되었다. 앞서도 언급했듯이 병용된 HCTZ 용량
에 비례하여 추가적으로 혈압이 감소하긴 하지만, HCTZ 2배 증량에따른추가적인강압효과가현저하지않고, 전해질및 대사작용에 문제를 일으킬 소지가 있어, 복합제 적정용량으로는 12.5㎎이 선택되었다. 베이스라인 대비 8주 경과시점에서 측정한 losartan/HCTZ 50/12.5㎎ 복합제의 혈압강하(SBP/DBP) 효과는 -30.4/17.1mmHg로 강력한 효과를 나타냈다. 또한 기존의 약물요법으로 혈압조절이 충분하지 않거나 부작용이 발생하여 해당 치료의 지속이 불가능한 중등도 이상의 고혈압 환자에서 기존 약물요법 대신 losartan/HCTZ 50/12.5㎎ 복합제를 처방하고 12주 경과시점에서 반응을 조사한 결과, 82.1%가 변경된 처방에 잘 반응하는 것으로 나타나 우수한 효능을 입증하였다.

- 우수한내약성(Tolerability)

일반적으로 ARB는 다른 계열의 약제와 비교해 특별한 부작용이 없어 내약성이 우수한 약제로 알려졌다. 이에 CCB, ACE-I, β차단제와 losartan 단독, losartan/HCTZ 복합제의 이상반응(AE) 발생을 비교한 결과, losartan 단독과 losartan/HCTZ 복합제는 위약과 비슷한 수준의 이상반응이 발생하였고, 나머지 약제들은 이보다 훨씬 높게 이상반응이 발생하였다. 또한 기존에 적어도 두 가지 이상의 약제를 투여받고 있으나, 혈압이 적절히 조절되지 않고 부작용을 경험하고 있는 중등도 이상의 고혈압 환자를 대상으로 Naidoo 등이 losartan/HCTZ 복합제로 처
방 변경한 임상연구를 보면, 이 같은 교체 후 기존에 호소하던 모든 부작용 증상이 유의하게 향상된 결과를 보여 우수한 내약성을 다시 한 번 더확인할 수 있었다.

- HCTZ 투여 시 동반될 수 있는 대사이상 억제(Metabolic Alteration)

ALLHAT 임상연구 및 JNC 7 발표 이후 당뇨병 환자에서도 이뇨제가 사용되고 있지만 이뇨제는 예전부터 대사에 유해한 작용을 하는 것으로 인식되어 왔다. HCTZ의 경우 요산(uric acid)을 증가시키고 K+를 감소시키며, 혈당과 혈중 지질 대사에 부정적인 영향을 미칠 수 있는데 반해, losartan은 요산 감소 및 K+ 보존효과가 있고 혈당과 혈중 지질 대사에 대해서도 중립적이거나긍정적인영향을미치기때문에HCTZ만단독으로 사용하는 것에 비해 losartan과의 병용은 HCTZ에 의해 유발될 수 있는 악영향을 상쇄하고 혈당과 지질대사에도 영향을 미치지 않는다. 특히 losartan의 요산감소 효과는 losartan 고유의 효과로, 같은 계열의 irbesartan과의 비교에서도 통계적으로 유의
한 차이를 보였다. 또한 원숭이(cynomolgus monkeys)에게 콜레스테롤이 함유된 사료를 20주간 먹인 후 6주에 걸쳐 losartan 180mg/d(n=6)와 이에 상응하는 vehicle(n=8)을 주입시킨 후 비교한 결과, 관상동맥(LAD와 LCX) 내막의 두께도 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라, vehicle에 비해 단핵구 CD11b의 발현을 유의하게 감소시켰다. 이를 통해 losartan이 부분적으로나마 LDL 산화를 저해하고 AT1-매개 단핵구 활성 및 모집에 관여하여, 죽상경화성 진행을 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이외에도 동맥압이나 혈중지질에 독립적 인기전으로 관상동맥 중막의 두께를 감소시키며 지방선조(fatty streak) 형성을 억제한다.

Losartan의 효능: 심부전개선

심부전 관리에 관한 2005 ACC-AHA 가이드라인을 보면 ARB나 ACE-I와 같은 RAAS 억제제는 심부전 Stage A부터 C까지 골고루 적응증을 가지고 있고, NYHA class I에서 IV에 해당하는 심부전 증상에도 모두 적응증이 있다. 이들 약제는 RAAS를 교란시켜 후부하를 감소시키고, 그 결과 말초 혈관이완을 일으켜 심부전으로 인한 장기의 손상을 치료한다. 특히 losartan은 Stage A부터 C의 다양한 증상에 대해 적응증을 가지고 있고, 최초로 심부전에 적응증을 획득한 ARB이므로 현재 valsartan과 함께 심부전 치료에 광범위하게 사용되고 있다. 이외에도 ARB에 관한 대규모 임상연구를 보면 losartan은 혈압강하, 뇌졸중 예방, 좌심실비대증(LVH) 가역적 개선, 심혈관계 이환율과 사망률, 새로운 심방세동 발생, post-MI, 심부전, 단백뇨, 말기 신질환(ESRD), 새로운 DM 발생에 대해 광범위하게 적응증을 가지고 있고, 여러 대규모 임상연구를 통해 가장 많은 근거를 가지고 있는 약제이다. ARB와 함께 심부전에 널리 사용되는 약제로 ACE-I가 있기 때문에 두 약제의 효과를 비교하는 임상이 다수 진행되었다. 이들 임상에서는 ARB가 ACE-I보다 우월하다는 것보다는 열등하지 않다는 비열등성을 입증하는 연구가주류를이루었는데, 대표적인 연구로 ELITE II에서는 captopril과 losartan 두 치료군 모두에서 모든 원인에 의한 사망률에 유의한 차이가 없었고, ACE-I 치료가 불가능한 심부전 환자를 대상으로 한 HEAAL에서 losartan은 일차 복합 평가지표(총 사망률 또는 심부전으로 인한 입원율)를 10% 감소시켰다. 이 외에도 Konstam MA 연구진에 의하면(Lancet 2009;
374:1840-48), 저용량(50㎎)에 비해 고용량(150㎎) losartan은 심부전으로 인한 사망이나 입원으로 정의된 일차 평가지표를 10% 감소시켰다(HR 0.90, 95% CI, 0.82~0.99; P=0.027)

Losartan의 효능: 요산감소

CVD에서 요산이 유해한 작용을 하는 것으로 추정되고는 있지만, 안타깝게도 임상연구를 통해 명백하게 입증되지는 않았다. 그러나 미국인을 대상으로 한 전향적 코호트 연구(Framingham Heart Study, 1999년; NHANES I Study, 1995년)에서 혈청 요산치 상승은 특히 여성에서 허혈성 심질환(IHD) 발생을 증가시켰고, 일본인을대상으로한전향적코호트연구(후지다 등의 보고 및 하코다 등의 보고)에서도 혈청 요산치의 상승은 심혈관 사망을 증가시켰다. 또한 고혈압 환자를 대상으로 진행된 대규모 임상연구에서 관찰된 바에 의하며 혈청 요산치는 심혈관 사고를 예측할 수 있는 것으로 밝혀져 요산과 관상동맥질환(CAD) 간에 상관관계가 있는 것으로 여겨지고 있다. 특히 고혈압 환자의 대부분에서 고요산혈증이 발생할 수 있고, 고요산혈증은 고혈압 발생의 상대위험을 증가시키지만, 반대로 요산감소가 혈압을 떨어 뜨린다는 증거는 없다. 이와 관련하여 losartan은 다른 ARB들과는 달리 요산배설(uricosuric) 작용을 가지고 있다. 이 같은 작용은 URAT1(urate transporter 1)의 억제에 의한 것으로 고혈압 환자를 대상으로 한
임상연구를 통해 입증되었으며, 사구체 근위관에서 일어나는 요산 흡수-재흡수 과정 중 losartan이 재흡수를 억제하여 혈중요산치 상승을 억제하고 고요산혈증의 발생을 예방하는 것으로 알려졌다. 이를 근거로 LIFE 연구에서 atenolol에 비해 losartan에서 혈청 요산치의 증가가 유의하게(p<0.001) 낮았고, 이것이 일차 복합 평가지표에까지 영향을 주었다고 보고하고 있다. 또한 다른 ARB(irbesartan, candesartan)와의 비교임상에서 losartan에서만 요산치가 감소하여 요산배설 효과는 계열효과가 아니라 losartan 고유의 효과로 밝혀졌다 [그림4] 참고.

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요약 및 결론

최초의 ARB인 losartan은 혈압강하 외에 심부전을 개선시키는 효과가 있으며, 그 효능은 ACE-I에 비해 비열등한 것으로 입증되었다. 또한 죽상경화증을 예방하는 효과도 있는 것으로 추정되며 고혈압 환자에서 문제를 일으킬 수 있는 고요산혈증과 관련하여, 요산배출 작용을 가진 유일한 ARB이다. 현재 시중에 여러 가지 ARB가 사용되고 있지만 losartan은 가장 많이 입증된 최초의 ARB로써 안전성과 효능 면에서 인정 받았다. 또한 HCTZ와 병용할 경우 추가적인 혈압강하 효과 외에 HCTZ에 의해 초래될 수 있는 대사장애를 losartan이 보완해주어, 서로의 약점은 보완해주고 장점은 극대화 해주는 작용을 통해 가장 안전하고 효과적인 병용요법 중 하나로 인정받고 있다.

DiscussionⅡ

좌장(강석민 교수) : 전반부는 고혈압과 심부전 치료에서 ARB의 유용성, 후반부에는 losartan과 요산배설 작용에 대해 잘 설명해주었다. 강연 내용이나 losartan에 대해 의문사항이나 코멘트가 있다면 자유롭게 논의해 주기바란다.

김병극 교수 : 고혈압과 함께 통풍(gout)을 동반하고 있는 환자의 치료는 어떻게 시행하는 것이 바람직한가?

유승기 교수 : Thiazide 자체는 통풍 환자에서 거의 금기이고, 혈중요산농도를 감소시켜 줄 필요가 있기 때문에losartan 처방이 바람직하다. 통풍 환자의 치료에서 중요시 해야 할 점은 요산 자체가 통풍 외 에도 CVD를 증가 시킬 수 있다는 것이다. 미국 데이터의 경우 통계적 보정 전에는 요산이 CVD 위험을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났지만, 보정 후에는 해당 유의성이 사라져서 논란의 여지가 있다. 일본 데이터에서 여성에서는 이 같은 경향이 일관되게 관찰되기 때문에 요산수치에 보다 많은 관심을 기울일 필요가 있다.

김병극 교수 : 현재 losartan 이외의 다른 ARB를 사용하고 있지만 임상적으로 고요산혈증의 징후가 보이면 losartan으로 교체를 고려해야 하는가?

유승기 교수 : 고요산혈증이 발생한 상태에서 통풍 등의 문제를 고려하여 기존의 ARB를 losartan으로 교체하는 것이 바람직할 것이다. 그렇지만 고요산혈증의 확실한 근거가 없는 상태에서 요산증가를 우려하여 losartan을 사용해야 한다는 견해에 대해서는 논란의 여지가 있다.

좌장(강석민 교수) : 징후성고요산혈증 환자라면 요산 배설 효과가 약제 선택에 큰 비중을 차지할 것이다. 대부분이 요산을 산화촉진물질(pro-oxidant)로 생각하고 있지만 항산화 효과(antioxidant effect)도 가지고 있다. 때문에 요산이 죽상경화성 진행에서 담당하는 역할에 대해서는 아직 논란이 많다. 실제로 심부전 환자를 치료하다 보면, 요산증가를 초래할 수 있는 상황에 많이 노출되긴 하지만 이를 명백한 심혈관계 위험인자로 인식하여 조절 및 관리하는 경우는 매우 드물다. 하지만 요산증가로 인해 심혈관계에 유해한 영향이 초래될 수 있는 상
황에서 ARB 사용을 고려하고 있다면, 약제선택 시 요산배설 촉진효과가있는 losartan을 고려해 보는 것도 바람직하다.

윤영원 교수 : JNC 7 가이드라인과 달리 ESH-ESC 2007 가이드라인에서는 고혈압 일차 치료제에 이뇨제가 제외되어있다. 현재 시장에 많이 출시되고 있는 ARB 복합제를 보면 이뇨제보다CCB가 복합된약제가더 많다. 이번 강의를 준비하시면서 혹시 ARB+HCTZ 복합제의 장단점과 ARB+CCB 복합제의장단점에대해생각해본것이있는가?

유승기 교수 : 최근 들어 Peter M Rothwell 박사 연구팀이 ASCOT-BPLA 결과를 새롭게 분석하여 <Lancet>에 발표한 바에 의하면 혈압 변동성(BP variability)을 최소화 하는 것이 고혈압 환자의 CVD 예방에 중요하다고 했다. 이 같은 주장과 함께 중심 동맥압이나 혈관 저항성 등을 고려해 CCB가 다시 주목받고 있는 점은 충분히 일리가 있다는 생각이 든다. Dichlozid는 이뇨작용에 의해 혈압강하 효과가 나타난다고 생각되었지만, 현재는 이뇨작용 효과는 오래 지속되지 않고 이보다는 혈관저항성을 개선시킨다는 주장이 제기되고 있다. 이와 같이 확실한 작용기전을 알 수 없다는 것이 이뇨제 계열 항고혈압제의 단점일 수 도 있다.

좌장(강석민 교수) : 물론 더 많은 자료가 필요하겠지만 ACCOMPLISH 연구결과에 의하면 배뇨장애나 대사장애를 동반한 노령층 및 당뇨병 환자군에서는 RAS 억제제+이뇨제 조합보다 RAS 억제제+CCB 조합의 혈압외 효과가 더 우수하여 심혈관결과 개선측면에서 더 우수한 소견을 보였다.

박희남 교수 : ELITE II 하위군 분석결과 losartan에 심방세동(AF) 일차예방 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 모든 심방세동을 예방할 수 있었던 것은 아니고 임상등록 당시 LVH는수반하고 있지만 AF 없이 고혈압만 수반하고 있는 대상자에서 AF 발생을 유의하게 감소시켰다. 이를 근거로 하여 이후 RAS 억제제의 AF 감소 가능성을 조사하기 위해 VALUE 임상연구를 비롯하여 몇몇 무작위 통제임상이 시행 되었지만, AF 감소효과는 모두 없는 것으로 밝혀졌다. 따라서 losartan의 AF 감소효과는 이차 예방보다는 일차 예방(LVremodeling 및 이완기 기능장애 억제)에서 기원하는 것으로 생각된다. 현재 전체 인구의 1% 정도가 AF를 수반하고 있는 것으로 알려졌다. 고혈압과 AF 모두 IHD의 주요 위험요인이기 때문에 개인적으로 고혈압 환자 진료에서 ARB를 일차 치
료제로사용한다.

좌장(강석민 교수) : Niacin과 losartan에 대해 보다 자세한 정보를 얻을 수 있었던 오늘 좌담회를 통해 지질관리에서 LDL-C 외에 HDL-C라든가 TG 관리의 필요성에 대해 재고해볼 수 있었으며, 혈압강하제의 혈압 외 효과로 환자의 임상결과 향상에 어떤 기여를 할 수 있는지에 대해 살펴볼 수 있었다.

2011/10/05 15:53 2011/10/05 15:53

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