염증성 장질환 환우들의 큰 걱정과 고민 중 하나는 주사 치료제를 시작해야 하는 때가 오는 것이다. 다양한 이유로 주사 치료제를 시작해야 하는 환자들의 또 다른 고민은 이 주사치료제에 더 이상 효과가 없어지는 때가 오는 불안감이다. 크론병, 궤양성 대장염, 베체트 장염 치료에 사용되는 생물학적 제제는 효과가 비교적 좋은 치료제이지만, 30%는 투여해도 효과가 없기도 하고 초기 효과가 있더라도 시간이 지나가면서 점점 효과가 사라지는 경우도 있다. 따라서 항상 새로운 치료제에 대한 의학적 필요성이 매우 높았다.

한 동안 염증성 장질환 관련 기사나 자료에서 지금도 병의 원인과 새로운 치료법을 찾기 위해 많은 연구와 노력이 계속되고 있다.’로 마무리 되었다. 실제로 굉장히 많은 연구가 진행 중이고 다양한 국내외 제약회사가 염증성 장질환 치료제 개발을 위해 노력하고 있다. 그 중 가장 최근에 허가가 된 킨텔레스 (일반명: 베돌리주맙)에 대해 간략하게 소개하고자 한다.

최근 15년 이상 사용해 온 주사치료제 (레미케이드 (일반명: 인플릭시맙), 휴미라 (일반명:아달리무맙)들은 항 TNF 제제이다. TNF라는 물질이 장에 지속적으로 염증과 궤양을 만들기 때문에, 분자형태로 만든 약제를 주사로 맞으면 몸 속에서 TNF를 찾아 억제 하는 것이다. TNF는 전신 면역체계에 작용하기 때문에 류마티스 관절염, 피부 질환 치료제로도 사용되며, 같은 원리로 크론병과 동반된 장외 증상 (관절통, 안구통, 피부병변)에도 효과가 있다.

킨텔레스는 TNF가 아니라 α4β7 인테그린이라는 물질을 억제하는 것인데, 혈액에 떠 다니는 백혈구가 α4β7에 의해 장 점막 안으로 침투하면 염증이나 궤양이 생기게 되어, 이 염증 프로세스를 억제하는 것이다. α4β7 인테그린을 차단하면 백혈구가 장조직에 들어 오지 못해 염증이 호전된다. α4β7 인테그린은 장으로 가는 백혈구에만 있기 때문에 킨텔레스 특징은 전신에 작용하는 것이 아니라 (
)에만 선택적으로 작용하기에 전신적인 부작용이 적다는 것이다. 다만, 경구약에서 바로 킨텔레스를 사용할 수 있는 게 아니라 ‘TNF 억제제를 사용해보아도 효과가 없거나, 사용하다가 효과가 소실된 환자들에 한하여 2차 약제로 사용 가능하다.

정맥 주사로 처음은 첫 투여 후 2, 6, 그 다음은 8주마다 정맥 주사로 투여한다. 따라서 인플릭시맵과 투여 간격이 동일하다. 투여 시간은 30분 정도로 짧은 편이다.

기존 임상시험 결과를 정리한 식약처 허가 사항을 보면 가장 흔하게 발생한 이상반응 (부작용)은 감염이다. 비인두염, 기관지염, 상기도감염과 같은 감염이 가장 흔한 이상반응 이었으며, 그 외에 두통, 고혈압, 소화불량, 변비, 복부팽창도 발생하였다. 정맥으로 투여하는 생물학적 제제이기 때문에 주입관련반응이 나타날 수 있다. 주사제를 맞자마자 거부반응이 나타나는 것인데 항히스타민제나 에피네프린을 적절히 투여하고 주입 속도를 낮추는 것으로 조절 가능한 경미한 수준이었다. 효과는 52주 시점으로 보았을 때, 위약보다 유의하게 임상적 관해를 보인 환자 비율이 궤양성 대장염과 크론병에서 높았다.

2018/06/11 07:31 2018/06/11 07:31


최근에 염증성 장질환에 대해 다양한 치료제가 개발되었다. 다만, 현재까지 규명된 염증성 장질환의 발병요인은 하나의 원인을 가지는 것이 아니라, 여러 요인이 복합적으로 작용하고 또 그 과정과 경로가 명확하지 않은 측면이 있어 아직까지는 완벽한 완치약이 나와 있지는 않다.

환자 치료 과정 중에서는 약제 부작용으로 인해 다른 약으로 변경해야 하는 경우나 치료에 반응이 있다가 도중에 소실 되는 경우도 있고, 또 처음부터 약제 반응이 없는 경우가 있어 아직까지 염증성 장질환 치료제에 대해선 의학적으로 충족되지 않은 부분이 있다.

이번에는 새로운 치료제에 대한 구체적인 설명이 아니라 전반적으로 어떤 방식으로 치료제를 개발하고 환자가 이용할 수 있게 하는지 흐름에 대해 설명하고자 한다.

기존 사용하고 있는 약제들은 염증을 완화시키거나 우리 몸의 면역 반응을 조절할 수 있는 치료제, 그리고 지속적으로 염증과 궤양을 일으키는 인자를 차단하는 방식이다. 새로운 치료제 개발은 염증성 장질환 원인에 대한 기초 연구와 맥락을 같이 한다. 실험실 연구와 중개연구 등을 통해 크론병, 궤양성 대장염, 베체트 장염 발병이나 악화에 영향을 미치는 인자를 발견하고 그것이 입증되면 이를 이용하거나 이를 차단하는 새로운 약제가 개발이 이루어진다. (레미케이드나 휴미라가 TNF를 차단하는 역할을 한다면 새로운 기전들은 α4β7-integrin, IL-12/IL-23, JAK -3 등이다.)


그런데 기초연구에서 기전이 밝혀지면 약제 개발 후 동물 실험을 거치고, 그 후 사람을 대상으로 하는 임상시험이 단계별로 진행되어야 하는데, 그 과정이 약 10년 또는 10년 이상 소요된다. 식약처 자료에 따르면 기초연구에서 검증된 질병 타겟이 10,000개 후보가 있다면 이후 동물 실험에서는 여러 후보들이 탈락하여 50개로, 임상시험에서는 5개로, 결국 시판 되는 약제는 1개 정도가 남는다고 한다.

그 과정에는 부작용이 너무 많아서 안 되는 약제들도 있고, 뚜렷한 효과가 없어서 시판이 되지 않는 약제들도 있다. 다만, 긍정적인 것은 염증성 장질환에 대한 실험연구가 전 세계적으로 많이 진행되고 있고, 세브란스병원 역시 여러 기초, 중개, 임상 실험과 논문 발표를 선두로 하는 기관 중 하나이다.

이것을 바탕으로 다수의 새로운 치료제들이 개발되었고, 현재 국내에서도 곧 시판 허가를 앞두고 있거나, 3상 임상시험 진행 중인 치료제들이 있다. 염증성 장질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선과 함께 새로운 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있는 질환 중 하나이다. 따라서 난치 질환이라는 용어는 점차 사라지게 될 것임이 분명하니 너무 절망하지 않고, 현재의 치료에 최선을 다하는 것이 중요하겠다.

 

2017/06/11 11:34 2017/06/11 11:34



염증성 장질환은 한 번 발병하면 잘 낫지 않고, 증상 악화(재연)와 호전(관해)이 반복되는 만성 질환이다. 그리고 환자에 따라 질병이 생겨나는 부위나 범위, 증상, 경과 등이 다양하고, 치료에 대한 반응도 개인마다 차이가 있는 것이 특징이다. 염증성 장질환 치료에는 항염증제, 스테로이드 제제, 면역조절제, 그리고 생물학적 제제가 사용될 수 있는데,

이 중 생물학적 제제는 우리 몸에서 면역반응을 일으키는 메커니즘에 관여하는 물질들(항종양괴사인자)에 근거해서 만들어진 것으로, 염증이 나타나는 경로를 차단함으로써 염증성 장질환의 증상을 호전시키고 관해기를 유도하고 유지하는데 효과적인 약제이다. 생물학적 제제에 반응이 없거나 반응이 소실되는 일부 환자를 제외하고는 많은 환자들이 투여 후 증상이 개선되고, 관해기에 도달하여 일상생활에 큰 문제 없이 좋은 컨디션을 유지할 수 있다. 그런데 다른 약제에 비해 비용이 비싸고, 두 달에 한 번 병원에 내원하여 주사를 맞거나, 집에서 주사를 피하에 직접 놓아야 한다는 점이 어려울 수 있다. 따라서 환자 입장에서는 일상 생활에 특별한 문제가 없다면 주사 치료를 중단하고 싶어지는 경우가 많이 있다.

하지만 염증성 장질환 치료제가 모두 그렇듯이 현재 복용하고 있는 약으로 증상이 잘 조절되고 있다면 꾸준히 빠지지 않고, 정해진 용량과 용법대로 복용하는 것이 증상 조절에 가장 좋다. 생물학적 제제도 마찬가지로 치료 도중 중단하게 되면, 꾸준히 치료를 유지하는 환자에 비해 재발율이 현저히 높아지게 되고, 입원, 수술 등에 대한 위험이 높아지게 된다. 아래의 그래프는 치료 중단한 환자와 치료를 계속 유지한 환자의 재발율까지의 시간과 누적 재발율이다.




치료를 중단한 환자는 재발까지 3.6년이, 치료를 지속하게 되면 7.6년이 걸리는 것으로 나타났으며, 재발율은 치료 중단군이 47.7%, 치료 지속군이 17.1%로 큰 차이를 보였다.


그럼에도 불구하고, 여러 가지 이유로 생물학적 제제를 지속적으로 투여하기 어려운 환자의 경우에는 차선책으로 면역조절제 경구 투여가 가장 권고된다. 생물학적 제제 중단 후 5-ASA 만을 투여한 환자와 5-ASA와 면역조절제를 함께 투여한 환자, 면역조절제만 투여한 환자 세 군을 비교했을 때 면역조절제만 투여한 환자에서 재발까지의 시간을 가장 늦출 수 있는 것으로 나타났기 때문이다. (파란색 면역조절제 투여군에서 재발이 가장 늦게 나타남)




하지만, 현재 받고 있는 치료제에 반응이 있고 증상이 적절히 조절되고 있다면 그 치료를 중단 없이 유지하는 것이 가장 바람직하다. , 유지치료라 하더라도 스스로 약을 끊거나 조절하지 않고 음식조절과 약물치료를 인내심을 가지고 꾸준히 하는 것이 중요하고, 증상이 다시 시작되거나 부작용이 나타났을 때 주치의와 의논하여 약을 바꾸거나 용량을 조절하는 것이 가장 중요하겠다.

만약 굳이 약을 중단하려고 하면 모든 염증 수치와 내시경에서 염증 소견이 없는 것이 좋겠고 나이가 들면 감염이나 종양 질환의 빈도가 정상인이라도 올라갈 수 있으므로 그 때는 주치의와 상의하여 중단 여부를 결정한다.

 

 참고문헌 및 그래프 출처 :

2016 ECCO symposium Fiorino G., Danese S. et al. “Discontinuation of
infliximab in patients with ulcerative colitis is associated with increased risk
of relapse:A multinational retrospective cohort study”


2016/05/25 12:07 2016/05/25 12:07

크론병과 베체트 장염 환자에서 주로 나타나는 협착은 농양, 누공 등과 함께 환자의 삶의 질을 저하시키고, 경우에 따라 수술을 필요로 하는 염증성 장질환의 합병증 중 하나이다. 주로 궤양성 대장염보다 크론병에서 더 많이 나타나고, 크론병 환자의 약 1/3이 진단 후 10년 내 협착을 경험하게 된다. 협착은 장의 일부분이 매우 좁아져서 음식물이 통과하지 못하게 되는 것을 말하며, 협착이 있으면 장이 좁아진 부분을 통하여 음식물을 밀어 보내려고 하기 때문에 심한 복통과 식후 복부 팽창이 생기고, 간혹 구역과 구토가 나타나기도 한다. 심한 경우 장 폐쇄(Intestinal Obstruction)가 나타날 수 있어 적절한 시기에 적절한 치료가 필요하다. 그 동안 연구를 통해 회결장 (ileo-colonic)에 크론병 병변이 있는 경우, 유병 기간이 오래 되었거나, 질병의 중증도가 심한 경우, NOD-2 유전자가 흔히 협착과 연관성이 있다고 알려져 있다 (Abreu MT, et al. Gastroenterology. 2002;123:679-688).


협착은 크게 염증성 협착과 섬유성 협착으로 구분할 수 있다. 소화기계 어디에나 나타날 수 있고 주로 말단 회장, 대장, 수술 문합부 주위에 자주 발생한다. 협착이 발생하는 이유는 장 벽의 만성 염증과 관련하여 점막 세포와 조직이 낫는 과정에서 섬유화가 발생하거나, 내부 장기(, 소장, 대장 등)를 구성하는 평활근(smooth muscle)이 비대해지기 때문으로 추측된다.


염증성 협착에 가장 먼저 시도되는 치료는 염증에 대한 약물 치료이고, 약물에 반응하지 않는 협착의 경우 풍선 확장술과 같은 내시경적 시술, 그리고 수술로 협착된 부위를 절제하는 방법이 있다. 섬유성 협착은 협착 부위의 길이와 위치에 따라 결정할 수 있으며, 5 cm보다 짧은 섬유성 협착은 내시경 시술을 먼저 시도해볼 수 있으며, 시술이 어려운 위치에 있거나 5 cm보다 더 긴 길이의 협착 부위는 수술이 요구될 수 있다. 약물 치료는 염증성 장질환을 호전시킬 수 있는 질병 자체에 대한 치료 즉, 면역조절제, 생물학적 제제 등이 가능하며, 특히 항 TNF 억제제인 생물학적 제제 (레미케이드, 휴미라 등)가 협착 호전에 효과가 있음이 연구를 통해 검증되었다. 생물학적 제제는 전신에 반응하여 면역 조절 효과를 유도하는 것인데, 최근에는 국소 주사 주입법으로 병변 위치에 레미케이드 등을 직접 주입하는 방법도 시도된 바 있다. 하지만 아직 소수의 환자(3)를 대상으로 시도된 방법으로 검증되지 않았고, 보편적으로 적응하기에는 더 많은 연구가 필요하다. (Swaminath A, Lichtiger S. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:213–216)


섬유성 협착과 약물 치료로 호전이 되지 않는 염증성 협착에는 내시경적 시술을 시도해볼 수 있다. 방법은 풍선 확장술 등이 가능하다. 내시경 시술의 어려운 점은 시술 후에 자주 재발한다는 것인데, 재발율이 수술과 비슷하고, 수술이 침습적이고 비용이 많이 들고, 단장증후군과 같은 우려가 있음을 고려해보았을 때, 득과 실을 고려하여 시도해 보아야 한다. 풍선확장술은 길이가 짧고 직선의 섬유성 협착 환자에게서 좋은 효과를 보이고, 반면 위의 경우를 만족하지 못하는 환자는 내시경 시술이 제한된다. 약물 치료, 내시경 시술, 수술은 협착의 종류, 특성에 맞게 선택하여야 하며, 경우에 따라서는 두 가지 혹은 세 가지 방법을 함께 시도해 보아야 할 수도 있다. 협착이 발생하였을 때, 의료진의 치료 이외에 저잔사 식이, 금식 등으로 장을 쉬게 하면 증상 호전에 도움이 될 수 있다
.

 [크론병 협착의 치료 방법]


Adapted from Bharadwaj S, Fleshner P, Shen B. Therapeutic Armamentarium for Stricturing Crohn's Disease: Medical Versus Endoscopic Versus Surgical Approaches. Inflamm Bowel Dis. 2015 Sep;21(9):2194-213

2016/03/02 15:36 2016/03/02 15:36


최근 염증성 장질환 치료에 많이 이용되고 있는 레미케이드, 휴미라와 같은 생물학적 제제는 생물(인간 혹은 쥐)에게서 유래한 단백질을 재조합하여 개발된 치료제로, 이를 투여하는 염증성 장질환 환자의 체내에서 간혹 이에 대한 항체를 형성하여 면역반응을 유발하는 경우가 있고, 이것을 면역원성 (immunogenicity)라고 한다.

보통 생물학적 제제를 투여하면 투여 환자 중 2/3에게서 관해 유도 및 유지 효과가 나타나고, 그 중 1/3이 투여 기간이 길어질수록 점점 반응이 감소하여 용량을 증량 하거나 투여 빈도를 조절해야 하는 경우가 있다(L.Peyrin-Biroulet et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008).

이러한 반응 소실에는 사람마다의 생물학적 기전의 차이나 최저 약물농도가 다르다는 점, 그리고 면역원성도 관련 가능성이 있다. 면역원성은 주사 투여 시 과민반응이나, 앞에서 언급한 약물효과의 감소의 원인이 될 수 있으며, 면역원성이 생기는 것에는 개인 특성(성별, 몸무게), 질환의 특성, 유전적 특성, 면역조절제 병용 투여 여부, 투여 경로, 혈청 알부민 농도 등의 영향을 받을 수 있다.

면역원성을 쉽게 설명하면 우리 몸에서 생물학적 제제에 대한 항체 (Antidrug antibodies)가 체내 생물학적 제제 청소율을 증진시켜 약물의 반감기가 짧아지는 것이다. 이론적으로는 인간과 쥐의 단백질을 재조합하여 만든 infliximab( : 레미케이드)보다 100% 인간 단백질로 만들어진 adalimumab( : 휴미라)에서 면역원성이 더 적게 생겨야 하나, 류마티스 관절염 환자를 대상으로 adalimumab 투여 후 infliximab과 마찬가지로 투여 첫 달에 1/3에서 면역원성이 관찰되기도 하여 임상적으로 큰 차이는 없는 것으로 간주된다 (Bartelds GM et al. JAMA 2011). 레미케이드에 대한 한국 식약처 허가 사항에 따르면, 크론병 유지요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 약 6~13%가 인플릭시맵에 대한 항체를 생성했으며 이는 단기간 치료 받은 환자 발생빈도의 2~3배로 나타남이 관찰되었다.

면역원성과 혈중 약물 농도를 잘 측정하는 것이 생물학적 제제 사용의 효과를 최대로 높일 수 있는 방법이긴 하지만, 아직까지는 측정 시간이나 분석 Assay(방법)에 대한 일치된 가이드라인이 없어 방법론적인 한계가 존재하는 것이 사실이다. 따라서 이에 대한 추가 임상연구가 진행되고 있고, 생물학적 제제가 점막 치유나 관해유도, 수술률 감소에 효과가 입증된 약제이니만큼 약제투여에 따른 위험과 이익을 잘 고려할 수 있도록 면역원성과 약물농도에 대한 정립이 필요하다.


참고문헌 : 식품의약품안전처 (2010) 재조합의약품의 면역원성 평가에 관한 가이드라인 Moss AC, et al. (2013) Aliment Pharmacol Ther. 38(10):1188-97.


2015/11/21 18:04 2015/11/21 18:04

염증성 장질환 치료의 기본은 염증 반응을 가라앉히고, 손상된 조직이 치유되도록 하며, 설사 혈변 복통 등 증상을 완화하는 것이다. , 관해기가 될 수 있도록 유도하고, 재연하지 않도록 이를 유지하는 것이 치료의 목표가 된다. (지난 게시물 염증성 장질환의 약물치료참고) 현재 사용되고 있는 치료제는 다음과 같다.

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항염증제 : 설파살라진, 메살라민
- 스테로이드: 솔론도
- 면역조절제 : 아자치오프린, 6-MP (퓨리네톤, 퓨리네톨), 메토렉세이트
- 생물학적제제 : 레미케이드, 휴미라, 렘시마

새로운 치료제제로 각광받았던 생물학적 제제도 염증성 장질환 치료에 사용하기 시작한지 약 30년 가까이 되었다. 생물학적 제제는 우리 몸에서 면역 반응을 일으키는 기전을 차단하여 염증이 발생하지 않고, 점막이 치유될 수 있도록 하는 것으로, 레미케이드(렘시마), 휴미라는 효과가 신속하게 나타나고 약효가 오래 지속되는 염증성 장질환의 치료제제이다.

하지만 투여 받는 환자의 약 1/3 은 효과가 나타나지 않을 수 있고, 반응이 있던 2/3의 환자들 중 1/3 정도는 치료가 진행 되는 중 반응이 소실될 수 있다.
따라서 이 환자들에서는 다른 치료 방법의 모색이 필요하다. 실제 사람의 면역 기전과 염증성 장질환의 병태생리에 대한 연구가 활발하게 거듭되면서, 기존 생물학적 제제의 대안이 될 수 있는 새로운 생물학적 제제가 개발되고 있다.


나탈리주맙
: 백혈구에서 발현되는 인테그린α4 에 대한 항체로, 백혈구의 장내 이동을 차단하는 기능을 하는 약제로, 2005년 활동성 크론병 환자 905명을 대상으로 시행한 임상시험에서 높은 관해 유도율과 유지율, 스테로이드 사용량 감소 효과를 보였다. (New Engl J Med 2005;353:1912)
현재는 티사바리주 라는 이름으로 다발성 경화증 치료제로 시판 허가 받아 사용 중에 있는 약제이다. 나탈리주맙은 부작용 중 하나로 진행성 다발성 백질뇌증 (바이러스감염의 일종으로, 면역력이 저하된 악성종양, 백혈병 등의 질환에 나타나는 진행성 아급성 탈수성 질환)이 발생할 가능성이 있어, 치료에 주의가 필요하다.

베돌리주맙
: 엔티비오라고도 하는 베돌리주맙은 장에만 특이적인 MAdCAM-1 (mucosal adressin cell adhesion molecule-1) 매개 백혈구 부착 억제하는 기전을 가진, α4β7-integrin에 대한 IgG1 인간화 단클론 항체이다. 주로 기존 치료에 실패한 중등증-중증의 염증성 장질환 환자의 임상적 관해와 약물치료 효과를 보이며, 아직까지 나탈리주맙에서 나타난 다발성 백질뇌증은 보고된 바가 없다.

2014
5월 미국 FDA에서 1가지 이상의 표준 치료에 실패한 중등도-중증의 궤양성 대장염과 크론병 환자의 베돌리주맙 사용에 대해 승인 하였고, TNF-α 길항제 ( : 인플릭시맵, 아달리무맵) 치료에 실패한 환자들의 치료에 도움이 될 수 있다 (
Soler,  et al. J Pharm Exp Ther 2009) 지금까지 나타난 부작용은 두통, 관절통, 감기, 크론병 증상의 악화가 있고, 발열이나 피로감, 구토 등도 나타나기도 하였다.


우스테키누맙
: 우스테키누맙은 완전 사람 IgG1ĸ 단클론 항체, 체내에서 IL-12 IL-23의 비정상적인 조절이 염증성 장질환을 일으킨다는 이론에 근거하여, IL-12 IL-23이 자신의 세포 표면의 IL-12Rβ1 수용체 단백질과의 상호작용을 차단하여 질병 활성을 억제하는 원리로 개발된 생물학적 제제이다.

우스테키누맙은 미국 FDA와 캐나다, 유럽에서 건선 환자의 치료에 승인되었고, 스텔라라 (STELARA)라는 이름으로 판매되고 있다 (
Benson et al. Nat Biotechnol 2011;29:615-624). 크론병과 궤양성 대장염에 대한 임상시험이 진행 중에 있으며, 1~2개 이상의 항 TNF 제제 실패한 환자 대상 임상시험에서 73.7% 효과 관찰되기도 하였다 (Kopylov U et al, J Crohns Colitis. 2014 Jul 1.)

주사제제이기 때문에 주입 시 가려움증, 부종, 통증, 오심 등의 주입반응 혹은 알레르기 반응 등이 나타날 수 있고, 감염의 위험이 높아진다. 특히 결핵과 같은 감염의 위험이 높아지기 때문에 투여 전 결핵반응검사 시행을 해야 하고, 치료 기간 동안 꾸준하고 면밀한 모니터링이 필요하다.

사용자 삽입 이미지

2015/07/23 10:24 2015/07/23 10:24

생물학적 제제란?


Infliximab (Remicade)
인플릭시맙 (레미케이드)

Infliximab (Remsima)
인플릭시맙 (램시마_레미케이드의 동등생물의약품
)

Adalimumab (Humira)
아달리무맙 (휴미라)


생물학적 제제(Biologics)란 살아있는 생물을 재료로 만든 치료제로, 면역항체나 혈액 성분 등을 이용한 의약품이나 백신 등을 일컫는다.이러한 생체 유래물질 등은 체내에서 작용하는 과정에 독성, 감염성,혹은 생물학적 작용 등을 일으키기 때문에화학물질로 된 의약품과 별개로 특별히 취급하고 있다. 염증성 장질환 치료에는 주로 우리 몸의 면역체계에 영향을 미치는 방식을 이용하게 되며, 구체적으로 아달리무맙 (휴미라), 인플릭시맙 (레미케이드, 렘시마)는 염증을 유발하는 단백질인 TNF-α를 타겟으로 하고, 나탈리주맙은alpha4인테그린을, 베돌리주맙은 α4β7-MAdCAM-1상호 작용 및 이로 인한 위장관 점막 내로의 백혈구 이동을 억제하여 염증성 장질환을 치료하게 된다. (인테그린 : 세포 표면에 존재하여 피브로넥틴, 콜라겐 등의 세포외 기질에 세포가 접착할 때 작용하는 수용체분자. 때로는 세포의 상호작용, 면역, 지혈 등에도 관여한다. 크론병 등 만성 염증성 질환의 경우 순환 혈액에서 백혈구가 조직으로 이동하여 염증 부위에서 활성화되는 것은 부분적으로 4개의 인테그린(integrin)에 의해 매개된다.)

일반적으로 염증이나 면역반응을 비특이적으로 억제하는 치료가 사용되고 있는데, 이들 약제의 효능은 일부 제한적일 수 있고, 일부 환자들은 치료에 불응하게 되어 새로운 치료법에 대한 모색과 연구, 개발이 있었다.1998년에 TNF-α의 단클론 항체인Infliximab이 개발되고 FDA에서 공인되면서 생물학적 치료가 임상에 적용되기 시작하였고, 온전히 인간의 염기서열로 구성된 adalimumab이 이어서 승인되어 치료에 사용되기 시작하였다.

이들 생물학적 제제는 임상적 호전뿐만 아니라 점막의 손상을 치유하는 효과가 보고되고, 관해 유도 및 관해 유지에도 효과적이었다는 연구 결과가 보고되었다. 또한 비교적 부작용이 적은 것이 특징이다. 하지만, 주사 주입반응이나 감염(특히 결핵)의 위험, 두통, 어지러움, 구역, 설사 등의 부작용이 있을 수 있고, 일부 환자에게서는 치료 반응이 없거나, 일부 환자에게서는 사용하는 동안 얼마 안가 치료에 반응을 보이지 않게 되는 경우가 있다. 따라서 계속해서 새로운 생물학적 제제의 개발과 연구가 지속되고 있고, 또 개인에 따른 유전적 특성이 약물 반응에 미치는 영향을 알아보기 위한 연구들이 지속되고 있다.

 

< TNF-a 제제의 치료 기전>


** 참고 : 식품의약품안전처 허가사항

 

레미케이드, 램시마

1) 성인 크론병
2) 어린이 및 청소년(6-17) 크론병
3)
코르티코스테로이드나 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 이러한 약제가 금기인 중등도-중증의 크론병 또는 궤양성 대장염
4) 어린이 및 청소년(6-17) 궤양성 대장염
5)
보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 강직성 척추염
6) 류마티스성 관절염 환자에서의 증상, 증후 및 신체기능의 개선
7)
질환 완화 약제(DMARD) 치료에 불충분한 반응을 보인 성인의 활성 진행성 건선성 관절염
8) 시클로스포린, 메토트렉세이트, 또는 PUVA 등을 포함하는 전신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 성인에서의 중등도-중증의 판상 건선

 

휴미라

1) 류마티스 관절염
2) 건선성 관절염
3)
축성 척추관절염
4) 성인 크론병 (18세 이상): 적응증은 레미케이드와 동일
5)
건선
6) 궤양성 대장염
7)
소아 크론병 (6 - 17)
8) 다관절형 소아 특발성 관절염 (2 - 17)

2015/04/15 14:01 2015/04/15 14:01
[헬스파일] 베체트 장염

-면역계의 이상 공격으로 염증 반응... 생물학적 제제와 같은 해외 신약 한국인에 효과 있는지 검증 장려해야


“시도 때도 없이 쿡쿡 쑤시
사용자 삽입 이미지
며 뒤틀리는 아랫배 통증 때문에 자다가도 잠이 달아납니다. 그럴 때면 제 자신에게 짜증부터 납니다. 이 몸으로 뭘 할 수 있겠냐는 자책과 더불어 심한 무기력감을 느끼곤 합니다.” 한창 왕성하게 사회활동을 해야 할 30대 중반의 남성 K씨가 필자에게 몇 달째 이어지는 복통 때문에 죽을 지경이라며 털어놓은 하소연이다. 

K씨는 현재 이름도 생소한 ‘베체트 장염’이란 병과 사투를 벌이고 있다. 베체트병은 반복적으로 구강(입), 피부, 눈, 생식기에 궤양이 나타나고 소화기계 궤양과 관절염, 부고환염 등도 합병하는 병이다. 이들 중 약 5∼10%가 베체트 장염을 겪는다. 

배체트 장염의 무서운 점은 장 천공 및 대량출혈 같이 아주 심각한 합병증을 일으킬 수 있다는 사실이다. 어떤 환자보다도 주의 깊은 관찰과 치료를 필요로 하는 이유다. 베체트 장염은 말 그대로 베체트병 가족력이 있는 사람에게서 소장 또는 대장에 원인 모를 장염 및 궤양 증상이 나타났을 때 의심할 수 있다. 이 병은 또 염증성 장질환을 가리키는 크론병이나 궤양성 장염과 사촌쯤으로 불린다. 면역학적 이상으로 만성 장염이 반복해서 발생하는 과정은 물론 치료방법도 비슷한 까닭이다.

이들 장질환은 자가면역질환이란 공통점을 갖고 있다. 외부에서 침투한 나쁜 물질로부터 우리 몸을 지키는 역할을 하는 면역계가 우리 몸의 일부인 장의 점막을 외부의 나쁜 물질인 항원으로 잘못 알고 공격해 염증반응을 일으키는 경우다. 의학자들은 왜 이런 일이 생기는지 확실한 원인을 아직 밝히지 못했다. 다만 환경적·면역학적·유전적 소인이 발병을 촉진하는 방아쇠 역할을 하는 것이 아닐까라고 의심할 뿐이다.

베체트 장염은 환자에 따라 발병 부위, 범위, 증상, 경과가 다르고 치료에 따른 반응 역시 다양하다.
따라서 치료를 위해선 최적의 개인맞춤 처방을 찾는 게 중요하다. 최근 세계적으로 가장 관심을 끄는 염증성 장질환 약제는 해외 임상시험에서 좋은 평가를 받은 생물학적 제제다. 생물학적 제제는 우리 몸 면역반응의 오작동을 일으키는 물질들을 잡아내는 약물이다. 삶의 질을 급격히 떨어트리는 베체트 장염 등 염증성 장질환을 극복하려면 생물학적 제제와 같은 신약이 한국인 환자에게도 효과가 있는지 검증하는 임상시험 연구를 적극 장려할 필요가 있다. 그래야 치료제 선택의 폭이 넓어지고 불필요한 약물 사용도 줄어든다. 
                                                                                                                       
     

천재희 세브란스병원 소화기내과 교수

원문 기사보기 : http://news.kmib.co.kr/article/view.asp?arcid=0923024184&code=14130000&cp=nv


2015/04/07 15:33 2015/04/07 15:33

염증성 장질환 약물치료

 

염증성 장질환의 원인은 아직까지 밝혀지지 않았으나 많은 연구가 진행되었고, 이를 토대로 여러 가지의 약제가 개발되어 사용되고 있습니다. 특히 염증성 장질환은 환자에 따라 질병이 생겨나는 부위나 범위, 증상, 경과 등이 다양할 뿐 아니라 치료에 대한 반응도 각기 다르기 때문에 효과가 검증된 약제 중에서 치료에 따른 득실을 고려해 각 환자의 상황에 가장 알맞은 치료법을 선택해야 합니다. 최근에는 많은 유전자 연구가 진행됨에 따라 환자에 따른 약제 부작용 발생을 고려하고, 특성에 맞는 치료를 제공하려는 노력들이 시도되고 있습니다.

 

염증성 장질환 치료의 기본은 염증 반응을 가라앉히고, 손상된 조직이 치유되도록 하며, 설사 혈변 복통 등 증상을 완화하는 것입니다. 관해기가 될 수 있도록 유도하고, 재연하지 않도록 이를 유지하는 것입니다. 가장 많이 사용되고 있는 치료제는 항염증제, 부신피질 호르몬제(스테로이드), 면역조절제, 생물학적 제제 등이 있습니다. 염증성 장질환의 치료제는 주사, 경구 복용을 위한 약, 좌약, 관장 등 여러 형태로 시판되고 있으므로 염증의 종류, 부위 및 범위에 따라 같은 약제에서도 적절한 투여 형태를 선택하게 됩니다.

   - 항염증제 : 설파살라진, 메살라민
   - 
부신피질호르몬제 : 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로콜티손, 엔토코트
   - 
면역조절제 : 이뮤란, 6-MP, 사이클로스포린, 메토트렉세이트
   - 
생물학적 제제 : 인플릭시맵, 아달리무맙
   - 항생제 : 메트로니다졸, 시프로베이

 

항염증제는 궤양성 대장염, 크론병 모두에서 일차 약제로 사용이 가능하고, 일부 궤양성 대장염에서는 먹는 약과 좌약을 함께 사용하기도 합니다. 비교적 부작용 없는 안전한 약이지만, 과민 반응으로 두통, 근육통, 췌장염 등이 발생할 수 있습니다.

스테로이드는 증상이 심할 때 주로 사용하게 되고, 초기 반응율이 매우 높습니다. 하지만 관해기를 유지할 수 있는 효과는 적고, 장기복용하는 경우 다양한 부작용이 발생할 수 있어 2-3개월 후 사용을 중단하는 것을 목표로 합니다.

면역조절제는 초기 증상이 심한 경우나 예후가 불량한 환자들의 경우에 주로 투여하게 되며, 치료 초기에 사용하는 것이 효과가 좋다는 연구 결과들이 있습니다. 그 이외에 수술 후 재발 방지 목적으로 사용하거나, 스테로이드 의존적, 반복적 사용하는 환자의 경우 사용할 수 있습니다. 다만, 효과가 괜찮은 편이었지만 면역력을 너무 떨어뜨리거나 치료효과가 천천히 나타나는 등의 문제점이 있습니다.

생물학적 제제는 우리 몸에서 면역반응을 일으키는 메커니즘에 기반한 약제입니다. 종양괴사인자(TNF a)가 수용체와 결합하는 것을 막아 염증의 경로를 근본적으로 차단함으로써 치료 효과가 좋으면서도 부작용 발생은 적어, 중증도-중증의 활성 크론병, 궤양성 대장염 치료에 사용되고 있습니다.

아직까지 염증성 장질환을 완치할 수 있는 치료제는 없습니다. 하지만, 계속해서 효능이 좋고 부작용이 적은 다양한 치료 약제가 개발되고 있고, 임상시험 중에 있습니다. 최근, 생물학적 제제의 경우 증상을 억제하는 것뿐만 아니라 병의 경과도 바꿀 수 있다는 연구 결과도 발표되기도 하였습니다. 따라서 염증의 종류, 정도, 부위 및 합병증에 따라 적절한 약을 현재 사용 가능한 약제 중에서 선택하여야 하며 치료 효과는 극대화하고 부작용은 최소화할 수 있는 방법을 택하여야 합니다.

2015/03/26 16:33 2015/03/26 16:33

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