-타그리소, 5일부터 건강보험 급여 적용
-T790M 돌연변이 내성 발생할 경우 사용
-한미약품 ‘올리타’와 경쟁 구도 형성


3세대 폐암 신약으로 불리는 ‘타그리소(성분명 오시머티닙)’의 건강보험 급여 적용이 시작됐다. 한미약품 폐암 신약 ‘올리타’와 본격적인 경쟁이 시작될 것으로 보인다.


한국아스트라제네카는 지난 13일 더플라자호텔에서 T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제, 타그리소의 보험 급여 출시를 기념하는 자리를 가졌다고 14일 밝혔다.


타그리소는 지난 2016년 5월 식약처 허가를 획득했지만 약가 협상에서 국민건강보험공단과 개발사인 아스트라제네카측의 입장차로 인해 급여가 계속 미뤄줘 왔다. 그러다 지난달 8일 공단과 아스트라제네카가 세 차례에 걸친 약가 협상 끝에 최종 약값을 정하고 지난 5일부터 건강보험 적용이 시작됐다. 보험 적용 전 한달 약값이 1000만원에 달했던 타그리소는 건강보험 적용 후 환자 부담금이 34만원으로 대폭 낮아졌다.


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타그리소는 이전에 폐암 표적치료제인 EGFR-TKI로 치료를 받다가 T790M 변이 양성을 보인 내성 환자에게 사용할 수 있다. EGFR-TKI로 치료를 받은 환자 중 약 60%에서 이 변이가 생기는 것으로 알려졌다.


타그리소의 효능은 한국인 환자가 다수 포함된 임상연구(AURA3)를 통해 확인됐다. 총 419명 중 한국인 환자 72명이 포함된 임상연구에서 타그리소 치료군의 무진행생존기간 중간값은 10.1개월로 나타났다. 기존 표준요법인 백금기반 이중 항암화학요법군의 4.4개월 대비 2배 이상 연장된 결과다. 객관적 반응률(ORR) 역시 백금기반 이중 항암화학요법군은 31%인 것에 비해 타그리소 치료군은 71%로 높았다


강진형 서울성모병원 종양내과 교수는 “한 해 2만명 이상 발생하는 폐암은 5년 생존율이 가장 낮은 암으로 예후가 좋지 않은 무서운 질환”이라며 “그동안 치료제의 발달로 치료 환경이 많이 좋아졌지만 내성이 생긴 환자에게 쓸 수 있는 치료제가 없었는데 타그리소가 이런 부분을 상당히 해소해주는 역할을 할 것으로 기대한다”고 말했다.


특히 타그리소는 폐암 환자 10명 중 3명꼴로 나타나는 뇌전이 환자에게도 좋은 효과를 보인 장점이 있다. AURA3 하위 분석 결과 연구에 참여한 뇌 전이 폐암 환자 중 타그리소 치료군의 무진행생존기간 중간값은 11.7개월로 백금기반 이중 항암화학요법군의 5.6개월에 비해 2배 이상 연장된 것으로 나타났다.


김혜련 연세암병원 종양내과 교수는 “중추신경계 전이 동반 환자들을 대상으로 타그리소를 직접 투여한 결과 단기간에 아주 좋은 변화를 확인할 수 있었다”며 “뇌까지 암이 전이된 환자에게 현재까지 타그리소는 최적의 선택이 될 것”이라고 말했다.


이를 바탕으로 미국종합암네트워크(NCCN)는 올해 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암 환자의 치료를 위한 타그리소의 권고 수준을 가장 높은 권고 등급인 카테고리 1으로 상향 조정했다. 미국종합암네트워크의 가이드라인에서 권고되는 3세대 EGFR-TKI은 타그리소가 유일하다.


한편 타그리소의 건강보험 적용으로 인해 올리타와의 경쟁은 불가피해졌다. 두 신약 모두 T790M 변이 양성에 사용할 수 있어 대상 환자가 겹치기 때문이다.


다만 올리타는 임상2상 결과를 토대로 조건부 허가를 받은 신약이기 때문에 3상 임상을 성공적으로 마쳐야 하는 과제를 안고 있다. 


손인규 기자 ikson@heraldcorp.com


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2017/12/18 11:04 2017/12/18 11:04

시장양분 관측 우세…일각에선 '옵디보' 우세론도 나와


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경쟁은 이제부터. 지난달 21일부터 MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 BMS·오노약품의 '옵디보(니볼루맙)'가 비소세포폐암(NSCLC) 2차치료제로 급여등재 됨에 따라, 국내 면역항암제 처방시장이 본 궤도에 진입했다.

세포독성항암제나 표적항암제 등에서 관찰됐던 부작용을 현저히 줄였다는 기대감 덕분일까.

급여권에 진입하기 전부터 면역항암제의 처방규모는 상당했다. IMS 헬스데이터에 따르면 2016년 상반기 옵디보가 19억원, 키트루다가 52억원대 처방실적을 올렸고, 2017년 상반기에는 옵디보 44억원, 키트루다 43억원대를 기록했다.

데이터의 불완전성을 감안하더라도 비급여 약제 2종의 반기 매출이 88억원을 넘겼다는 건 예사롭지 않은 일이다.

보건복지부는 키트루다와 옵디보의 (연간) 예상청구액을 각각 540억원과 560억원으로 설정했다. 지금까지 위험분담계약(RSA)을 체결한 약제들 가운데 최고액수다.


◆PD-L1 발현율 차이에도…처방규모는 유사
 이쯤에서 가장 흥미를 끄는 건 "누가 시장에서 승기를 잡을 것인지"에 관한 부분이다.
급여등재 후 3주차를 맞은 요즘, 회사들간 물밑경쟁은 갈수록 치열해지는 양상을 보인다. "PD-L1 발현여부와 관계없이"를 내세운 옵디보와 "PD-L1 발현율"을 강조하는 키트루다의 신경전이 불꽃튀게 펼쳐지고 있다.

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표면상으론 키트루다의 급여기준이 PD-L1 발현율(TPS) 50% 이상, 옵디보가 10% 이상으로 차이를 보이지만 측정방식이 다르기 때문에 처방규모 자체는 유사하다. 학계는 면역항암제에 반응을 나타내는 환자 비율을 전체 비소세포폐암 환자의 20~25% 정도로 추산하고 있다.


면역세포(T세포) 표면의 'PD-1' 단백질을 억제함으로써 PD-L1 수용체와 결합을 막는다는 기전이 동일한 데다, 임상시험에서 확인된 유효성 및 안전성 프로파일이 크게 다르지 않다는 점도 쉽사리 시장점유율을 예측할 수 없게 한다.


◆50:50 시장양분론 대세
현재로선 키트루다와 옵디보가 폐암 시장을 50대 50으로 양분하리란 관측이 가장 많은 지지를 얻고 있는 듯 하다.

급여기준인 PD-L1 발현율(TPS)을 측정할 때, 키트루다는 다코(DAKO)사의 IHC 22C3 PharmDx 22C3 키트를, 옵디보는 IHC 28-8 pharmDx 또는 VENTANA PD-L1(SP263)Assay 키트를 활용하도록 허가를 받았다. 진단 플랫폼 자체가 다르기 때문에 키트를 선택하는 시점부터 처방의사의 선호도가 어느 정도 반영될 수 있다는 예상도 가능하다.


'승자독식' 구조보단 각각의 약제가 일정 점유율을 유지한 채로 공존할 가능성이 높다는 주장이 주를 이루는 건 그러한 배경과 관련이 깊어 보인다.

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가톨릭의대 강진형 교수(서울성모병원 종양내과)는 "옵디보와 키트루다는 물론이고 또다른 면역항암제가 출시되더라도 위너 테이크 올(Winner takes all)은 어렵다"며, "치료제마다 플랫폼이 다르기 때문에 제품별로 처방을 나눠갖게 될 것"이라고 전망했다.


연세의대 조병철 교수(연세암병원 종양내과)도 "헤드투헤드 연구가 없기 때문에 면역항암제간 우열을 가리기 힘든 상황"이라며, "옵디보와 키트루다의 급여대상환자는 전체 비소세포폐암 환자의 30% 수준으로 비슷하다. 시장점유율도 반반 정도 되지 않겠느냐"는 견해를 밝혔다.


◆키트 접근성 고려…옵디보 유리 예측도
반대로 옵디보가 유리하다고 보는 관측도 있다.

옵디보의 동반진단 검사법으로 인정된 VENTANA PD-L1(SP263)Assay 키트가 상대적으로 접근성이 높다는 게 첫 번째 이유다.

현장의 목소리를 종합해보면, 대부분의 병원들에서 면역화학염색을 위해 VENTANA 플랫폼을 활용하고 있는 것으로 확인된다. 키트루다의 동반진단법으로 인정된 DAKO 플랫폼의 경우 서울에 있는 대학병원 위주로 키트가 배포된 터라 나머지 의료기관에선 원내 검사가 불가능한 실정.

외주업체(central lab)를 통해 키트루다의 PD-L1 발현율 측정을 의뢰해야 하는 병원들은 키트루다에 대한 선호도가 떨어질 수 있다고도 해석될 수 있다.

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성균관의대 안명주 교수(삼성서울병원 혈액종양내과)는 "의사가 어떤 약의 사용경험이 많은지에 따라 선호도가 갈릴 것으로 생각된다"며, "원내 DAKO 키트가 들어와 있는지 여부도 영향을 미칠 수 있다. 투여간격이나 주사시간 차이도 고려될 수 있겠으나 현장 선택에 끼치는 영향을 미미할 것"이라고 내다봤다.


이에 MSD 관계자는 "원내검사가 어려운 의료기관은 외부 검사시설을 이용할 수 있게 셋팅이 완료됐다. 서울에 있는 주요 대학병원에는 DAKO 키트가 도입된 상태라 40~50%는 원내 검사가 가능하다"며, "검사법에 따른 장벽은 없을 것"이란 입장을 고수했다.


검체활용의 효율성이나 향후 '티쎈트릭(아테졸리주맙)', '임핀지(더발루맙)' 같은 면역항암제가 추가로 등장할 것임을 고려한다면 PD-L1 측정방식을 통일하는 게 가장 이상적이긴 하다. 다만 진단 플랫폼간 일치성을 입증하려면 오랜 시간이 걸릴 것으로 예상돼 당분간은 혼란이 지속될 것으로 보인다.


◆PD-L1 50% 이상 환자 선호도가 관건
 옵디보 우세론을 지지하는 두 번째 이유는 디보의 PD-L1 발현율 기준(cut-off)이 낮다는 점이다.


PD-L1 발현율이 10~50% 사이인 환자에겐 옵디보가 유일한 급여약이기 때문에 처방에 유리할 수 있다는 논리.


실제 임상의사들에게 물었을 때, PD-L1 발현율이 10~50%라면 옵디보를 선택한다는 데는 이견의 여지가 없었다. 결국 점유율 차이는 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자군에 대한 선호도가 좌우할 것으로 예상된다.


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김봉석 교수(중앙보훈병원 혈액종양내과)는 "보훈병원에도 DAKO 플랫폼이 셋팅돼 있지 않다. 외주업체를 활용하고 있다"며, "편의상 검체가 충분하다고 판단되면 DAKO와 VENTANA 검사를 동시 진행하는 편이다.

PD-L1 발현율이 10~50% 사이면 옵디보를, 50% 이상이면 고민은 되겠지만 개인적으론 키트루다를 선택할 것 같다"고 말했다.


강진형 교수는 "검사 결과 PD-L1 발현율이 10~50% 사이로 나오면 당연히 옵디보를 선택한다"는 데는 동의하면서도, "요즘 환자들은 70~80%가 인터넷이나 SNS 등을 통해 정보를 습득한 다음 원하는 약제를 정해서 온다. 환자들에게 물어보고 원하는 약제를 처방하는 편인데 지방에서 내원하는 환자들은 투여간격도 고려대상 중 하나"라고 덧붙였다.


가장 매출액이 큰 폐암 시장에서 경주를 시작한 옵디보와 키트루다, 두 약제가 내년 이맘때쯤 어떤 실적을 내놓을지 흥미를 더하는 시점이다.   



안경진 기자 (
kjan@dailypharm.com)

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2017/09/18 10:56 2017/09/18 10:56

조병철 교수팀 '亞太중개연구센터' 지정
약 잘 듣는 환자군 바이오마커 등 규명

                                                   
연세암병원 조병철 교수팀이 글로벌 제약회사 노바티스의 폐암 치료 신약 개발에 초기 단계부터 주도적으로 참여한다.


연세암병원은 조병철·김혜련·홍민희 종양내과 교수팀과 표경호 유한-연세 폐암연구소 박사팀이 노바티스의 ‘아시아·태평양지역 중개연구 허브센터’로 지정됐다고 31일 밝혔다.

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                                                                조병철(왼쪽)김혜련 연세암병원 교수

조 교수팀은 폐암 치료 물질의 독성 여부와 치료 효과를 동물·세포실험을 통해 검증하는 전임상연구부터 참여한다. 신약 후보물질이 어떤 환자군에 잘 듣는지와 약물 작용 메커니즘을 알아내는 게 핵심이다. 또 이를 통과한 신약 후보물질에 대해 국내와 아태지역 환자를 대상으로 임상연구계획을 수립하고 연구 진행을 총괄한다.


앞서 조 교수팀은 노바티스가 섬유아세포성장인자(FGF) 수용체를 차단하는 표적항암제를 개발하고도 어떤 환자에게 잘 듣는지 판단할 바이오 마커 등을 몰라 임상시험에서 헤매던 것을 해결해줘 실력을 인정받았다. 선암·대세포암과 함께 폐암 환자의 80~85%가량을 차지하는 편평상피세포암 환자 중 FGF 3번·19번 등 18개의 핵심 유전자군이 활성화돼 있으면 FGF 수용체 차단제가 잘 듣는다는 사실을 동물실험 등을 통해 확인한 것. FGF와 수용체가 과도하게 활성화되면 폐암·두경부암·방광암 등 고형암 세포도 빨리 성장한다.


조 교수는 “글로벌 제약사들이 미국의 유명 대학 연구소와 부속병원 등에 맡겨온 신약 후보물질 전임상연구에 국내 병원이 주도적으로 참여하게 된 것은 우리가 처음”이라며 “최신 항암제 개발 기술습득은 물론 신속한 신약 도입으로 난치성 폐암 환자들에게 도움이 될 것으로 기대한다”고 말했다.


연세암병원은 폐암을 비롯한 다양한 난치성 고형암에 대한 새로운 면역항암 신약 후보물질 검증과 최신 항암 표적 세포치료제 개발을 위한 공동연구에 착수했다.


서울경제 임웅재기자 jaelim@sedaily.com

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2017/09/04 10:52 2017/09/04 10:52

복지부, ‘키트루다’ㆍ‘옵디보’ 건보 적용 
연 1억원 육박 약값 중 5%만 본인 부담
다른 암환자는 처방 더 어려워져
막대한 건보 재정 지출에 대한 우려도


국내에서 면역항암제가 처음으로 건강보험 적용 대상이 되면서 앞으로 항암제 시장에서 면역항암제 사용량이 증가할 것으로 예상된다. 암 치료 트렌드가 1세대 화학항암제와 2세대 표적항암제를 거쳐 3세대로 불리는 면역항암제로 바뀌는 신호탄이 될지 관심이 모아지고 있다. 다만 고가 항암제가 건강보험 급여권으로 들어오면서 막대한 건강보험 재정 지출에 대한 우려도 함께 나오고 있다. 문재인 정부의 건강보험 보장성 강화 정책 성패를 가늠할 수 있는 첫 사례가 될지 주목된다.

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▶연 1억원 육박 치료 비용이 500만원 이하로 ‘뚝’
보건복지부는 지난 18일 건강보험정책심의위원회를 통해 면역항암제 ‘키트루다’와 ‘옵디보’에 대해 21일부터 건강보험 적용을 결정했다고 밝혔다. 건강보험정책심의위원회에 따르면 키트루다주 100㎎은 286만412원, 옵디보주 100㎎은 132만6800원, 옵디보주 20㎎은 33만1700원으로 상한금액이 결정됐다.


당초 두 치료제를 사용하기 위해 환자가 부담했던 비용은 연 1억원에 육박했다. 하지만 이번 건보 적용으로 환자는 약값의 5%인 340~490만원 정도만 부담하면 된다. 옵디보가 350만원, 키트루다는 490만원 정도가 부담 비용이다. 김혜련 연세암병원 폐암센터 종양내과 교수는 “좋은 치료제임에도 고가여서 약을 쓰지 못했던 환자들의 치료 기회가 높아진 점을 환영한다”고 말했다.


다만 급여 혜택을 받기 위해선 복지부가 정한 기준에 들어야 한다. 키트루다는 PD-L1(바이오마커) 발현율이 50% 이상이면서 이전 백금기반 화학요법(1세대 항암 치료)에 실패한 비소세포폐암 환자, 옵디보는 PD-L1 발현율이 10% 이상이면서 이전 백금기반 화학요법에 실패한 비소세포폐암 환자만이 건강보험 적용을 받을 수 있다. 


특히 이번 건보 적용에는 ‘급여인정 기관’이 따로 지정됐다. 급여인정 기관은 혈액종양내과, 감염 또는 내분비내과, 병리과 전문의가 각각 1인 이상인 요양기관이다. 즉 다학제 진료가 가능한 종합병원 90여곳에서 치료를 받아야만 보험 혜택을 받을 수 있다. 면역항암제가 새로운 기전의 치료제인 만큼 부작용이 발생했을 때 대처 가능한 병원으로 한정해야 한다는 전문가 의견을 반영한 것이다. 김 교수는 “새로운 항암제는 부작용에 대한 부분도 반드시 고려해야 한다”며 “요양기관을 제한한 건 환자 안전을 위한 보호차원에서 결정한 것으로 알고 있다”고 말했다.


건강보험 적용으로 면역항암제 사용량은 증가가 예상된다. 실제 이번 건보 적용에 들어간 옵디보의 지난 해 전 세계 매출은 37억7400만달러(4조3000억원)으로 2015년(9억4200만달러)에 비해 4배 이상 증가했다. 글로벌 제약산업 분석기업 이벨류에이트파마에 따르면 오는 2022년 옵디보의 매출은 99억1200만달러(11조3100억원)로 전 세계에서 가장 많이 팔리는 항암제 2위를 차지한다고 전망했다. 이대호 서울아산병원 혈액종양내과 교수는 “면역항암제는 기존 항암제보다 더 안전한 진화된 항암제”라며 “부작용도 기존 항암제보다 드물고 부작용이 발생하더라도 빠르게 대처하면 조절 가능한 수준”이라고 말했다.

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▶‘폐암 환자만 암환자?’ 다른 암 환자는 ‘소외’
하지만 이번 건보 적용 대상에 비소세포폐암 환자만 포함되면서 면역항암제를 사용하던 다른 암환자들은 소외감을 느끼고 있다. 복지부는 두 면역항암제를 건보 적용 대상에 포함하면서 다른 암종에 사용을 제한했다. 무분별한 처방과 건보 재정 악화를 방지하자는 차원의 조치다. 


하지만 위암, 유방암 등 다른 암환자들도 면역항암제를 ‘허가 외 처방(오프라벨)’로 사용해왔다. 식약처 허가를 받지는 않았지만 다른 암에서도 효과를 보였기 때문이다. 면역항암제는 인체 면역세포(T세포) 기능을 강화해 암세포와 싸우게 만든다. 폐암뿐만 아니라 다른 암에도 반응을 할 수 있다는 것이다.


하지만 복지부가 90여개 대형병원에서만 처방을 가능하게 제한하면서 그동안 동네의원이나 요양병원에서 처방을 받던 다른 암종 환자들은 처방 길이 막혔다. 이에 면역항암제를 쓰던 환자들은 ‘오프라벨 처방 금지 철회’를 주장하며 시위를 벌이기도 했다.


이에 복지부는 다른 암환자들의 불편함을 고려해 올 해 말까지 의원 및 요양병원에서도 면역항암제 처방이 가능하도록 처방 기간을 유예하기로 결정했다. 


▶‘비급여의 급여화’ 스타트, 막대한 건보 지출은 어떻게?
한편 이번 면역항암제의 건보 적용을 문재인 정부가 최근 발표한 건강보험 보장성 강화의 출발로 보는 시각도 있다. 문 대통령은 이달 초 서울성모병원에서 직접 3800여개 비급여 진료 항목을 단계별로 급여화하는 ‘비급여의 급여화’를 추진한다고 밝혔다. 이를 위해 약 30조원이 투입될 예정이면서 ‘문재인 케어’라고도 불린다.


이번처럼 고가 면역항암제가 건강보험 테두리에 들어오면 해당 환자들은 혜택을 받게 된다. 하지만 막대한 치료비용은 누군가가 대신 내줘야 한다. 건강보험 재정에 대한 우려가 나올 수 있는 지점이다.


이 교수는 “이번 면역항암제의 급여권 진입으로 앞으로도 이런 첨단 의료가 급여로 전환되는 사례가 늘어나게 될 것”이라며 “정부의 건강보험 보장성 강화 방향은 찬성하지만 이런 고가의 첨단의료가 계속 늘어나게 될 경우 건강보험이 어느 수준까지 받아들이는게 맞는지에 대한 고민은 필요할 것 같다”고 말했다. 면역항암제 건강보험 적용은 이번 정부의 건강보험 보장성 강화 정책의 성패를 가늠해볼 수 있는 바로미터가 될 예정이다.



헤럴드경제=손인규 기자
ikson@heraldcorp.com

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2017/08/24 10:14 2017/08/24 10:14

조병철·김혜련 교수, 특정 치료약물 잘듣는 바이오마커 규명


연세대학교 의과대학 ‘조병철·김혜련·홍민희’ 교수(연세암병원 폐암센터 종양내과)와 강한나 박사가 ‘편평상피세포형 폐암환자’를 위한 새로운 치료가이드를 제시했다.

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조병철 교수팀은 국내 폐암 환자 중 많은 수를 차지하는 편평상피세포형폐암의 새로운 치료법을 찾던 중, 이들 환자가 특정 유전자 바이오 마커를 가지고 있을 경우 높은 치료반응도를 거두는 것을 임상과 동물실험을 통해 규명했다.
 

연구진은 폐암세포의 성장에 관여하는 생체신호 중 하나인 ‘FGFR’(섬유아세포성장인자수용체, fibroblast growth factor receptor)를 차단하기 위해 암 치료약물 중 하나인 ‘도비티닙’(Dovitinib)의 효과를 측정했다.
 

연구진은 수술 받은 편평상피세포형 폐암환자에게서 얻은 암세포 덩어리와 이들 환자의 암세포를 이식해 편평상피세포형 폐암을 인위적으로 발병시킨 실험용 마우스(Mouse)에 ‘도비티닙’(Dovitinib)를 각각 투입하고 암세포 사멸 여부를 조사했다. 
 

그 결과 일부 조사군에서 암세포가 30일 이내 빠르게 축소되고 사라지는 것을 확인했다. 반면 치료반응이 없는 조사군에서는 15일 만에 암세포가 급격히 성장하는 모습이 관찰됐다.
 

이에 연구진은 ‘도비티닙’(Dovitinib)약물에 사멸되는 환자의 암세포 덩어리와 마우스를 반응군으로 그렇지 않은 것은 非반응군으로 분류하고, 첨단 장비를 이용해 각 암세포 유전자 미세배열분석(DNA Microarray)을 실시했다.
 

그 결과 반응군에서는 비반응군에 없는 FGF3/19를 비롯한 18개의 핵심 유전자군 발현이 높게 나타났다.
 

조병철 교수는 “같은 유형의 폐암환자라도 암세포 유전자의 돌연변이 특성이 제각기 달라 표준적인 치료가 어려워 다른 암보다 치료의 어려움이 컸다”면서 “이번 연구가 ‘난치성 편평세포암에서 도비티닙’(Dovitinib)에 좋은 치료효과를 보일 수 있는 환자를 사전에 선별할 수 있는 기준점을 마련한데 의의가 있다”고 밝혔다.
 

조 교수는 "향후 더욱 확대될 암환자의 맞춤형 표적 항암치료에 새로운 대안으로 이번 연구가 자리잡기를 바란다"며 "계속적으로 기존 항암 신약물질을 이용한 새로운 난치성 폐암 치료법 연구에 박차를 가할 예정"이라고 덧붙였다.
 

한편, 이번 연구는 보건복지부 질병중심 중개기반연구기금으로 수행됐으며, 그 결과는 국제적 암학술지인 ‘Annals of Oncology’지 최근호에 “Co-clinical trials demonstrate predictive biomarkers for dovitinib, an FGFR inhibitor, in lung squamous cell carcinoma”의 제목으로 게재됐다.
 
 

김도경기자
kimdo@dailymedi.com

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2017/05/16 15:57 2017/05/16 15:57

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