호중구감소증 1% 미만, 내약성 우수 … 약값 월 550만원, 환자 “급여지원 절실”




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지난해 11월 한국화이자제약의 새로운 경구용 항암제 ‘입랜스’(성분명 팔보시클립, palbociclib)가 출시되면서 호르몬수용체 양성(HR+) 및 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-)인 전이성 유방암 환자의 치료예후가 향상할 것으로 기대된다. 

전이성 유방암은 국소적 유방암으로 치료받은 환자 중 절반가량에서 발생한다. 암세포가 다른 장기로 전이돼 완치가 어려운 4기 단계로 암의 진행을 최대한 지연시켜 환자의 삶의 질을 개선하는 게 치료의 목표다. 조기에 진단받은 유방암환자의 5년생존율은 90% 이상인데 전이성 유방암환자의 생존율은 22%에 불과하다. 

전이성 유방암은 조기 유방암과 달리 수술이 1차적으로 고려되지 않으며 암세포 표면의 호르몬수용체 및 HER2의 과발현 여부에 따라 호르몬치료제·HER2표적치료제·화학항암제 등 약물요법으로 치료한다. 전체 유방암 중 HR 양성이면서 HER2 음성인 환자 비율은 약 60%이다. 전체 유방암 중 HER2 양성인 비율은 20~25%다. 

호르몬수용체 양성인 전이성 유방암 환자는 음성인 경우보다 치료예후가 더 좋은 반면 암세포 표면에 HER2 단백질이 과발현된(양성) 유방암 환자는 HER2 음성인 환자보다 치료예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. HER2 과발현은 암세포의 생존·증식·혈관생성·침습·전이 등을 촉진하기 때문이다. HER2표적치료제인 한국로슈의 ‘허셉틴’(성분명 트라스투주맙, trastuzumab), ‘퍼제타’(성분명 퍼투주맙, pertuzumab) 등은 HER2 양성 환자의 생존율을 HER2 음성인 환자와 비슷할 정도로 끌어올렸다. 


HR 양성 및 HER2 음성인 전이성 유방암 환자를 대상으로 3상 임상연구 ‘PALOMA’를 수행한 결과 입랜스를 기존 유방암 항호르몬제에 더한 병용요법은 항암화학요법을 시작하는 시기를 2배 이상 지연시켰다. 1차 호르몬요법(내분비요법)으로 치료받은 환자의 95~98%는 약에 내성이 생기며, 2차 치료를 받는 환자의 절반은 호르몬요법 대신 부작용이 상대적으로 심한 항암화학요법을 시행해야 한다. 

입랜스는 새로운 기전의 항암제로 세포 분열·성장을 조절하는 사이클린의존성키나제(CDK)4, CDK6을 선별적으로 억제해 암세포의 증식을 막는다. 이 약은 폐경한 여성의 1차 호르몬요법으로 한국노바티스의 ‘페마라정’(성분명 레트로졸, letrozole)과 병용한다. 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 한국아스트라제네카의 ‘파슬로덱스주’(성분명 풀베스트란트, fulvestrant)와 병용한다. 입랜스는 1일 1회 125㎎을 21일 연속 투여하고 이후 7일간 휴약한다.

폐경 후 에스트로겐수용체 양성(ER+) 및 HER2 음성인 전이성 유방암환자를 대상으로 실시한 임상 결과 입랜스·페마라 병용군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 20.2개월로 페마라 단독투여군의 10.2개월보다 2배 가량 길었다. 임상 초기 질병 측정이 가능한 환자에 한해 종양축소 등 치료 이후 질병반응을 측정하는 객관적반응율(ORR)은 입랜스·페마라 병용군이 55%로 페마라 단독투여군의 39%보다 높았다.

임상연구진은 또 내분비요법 시술 중 또는 시술 후 유방암이 진행된 HR양성 및 HER2 음성 전이성 유방암환자를 입랜스·파슬로덱스 병용군과 위약·파슬로덱스 병용군으로 나눠 약효를 비교했다. 연구결과 입랜스 병용군의 PFS 중앙값은 9.5개월로 위약 병용군 4.6개월 대비 2배 가량 연장됐다.

유방암 호르몬요법은 1986년 폐경 전 유방암 환자에서 난소적출술 후 병의 진행이 억제된 것을 계기로 개발됐다. ER을 비롯해 암세포에서 프로게스테론수용체(PR)의 발현 유무는 호르몬요법의 치료반응을 예측하는 중요한 인자다. 
정경해 울산대 의대 내과학교실 교수가 2009년 ‘대한내과학회지’에 게재한 보고서 ‘진행성 유방암의 맞춤 항암요법의 최신 지견’에 따르면 ER과 PR이 모두 양성인 유방암은 치료반응률이 70%, 둘중 하나의 수용체만 양성이면 40%, ER과 PR이 모두 음성이면 10% 미만이다.

폐경 전후에 따라 에스트로겐을 주로 생성하는 부위가 달라 사용하는 치료제에 차이가 있다. 폐경 전 여성은 에스트로겐이 난소에서 만들어지는 반면 폐경 후 여성은 난소 외의 말초조직에 있는 아로마타제(aromatase) 효소에 의해 생성된다. 

폐경 전 여성에게는 에스트로겐 또는 난소 기능을 억제하는 치료제로 선택적 에스트로겐수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)인 아스트라제네카의 ‘놀바덱스정’(성분명 타목시펜, tamoxifen), 황체형성호르몬 분비호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) 효능제인 아스트라제네카의 ‘졸라덱스데포주사’(성분명 고세렐린, goserelin) 등을 처방한다.

선택적 에스트로겐수용체 조절제인 놀바덱스는 폐경 전 에스트로겐수용체 양성 유방암에서 표준 보조요법으로 수십년간 사용되고 있는 약으로 유방조직의 에스트로겐수용체와 결합해 세포 생장주기 중 제1휴지기(G1기) 과정을 막아 종양의 성장을 억제하고 세포자살(apoptosis)을 유도한다.

황체형성호르몬 분비호르몬(LHRH) 효능제인 졸라덱스는 난소가 에스트로겐을 생성하도록 자극하는 뇌하수체 신호를 방해한다. 

폐경 후 여성에게는 3세대 아로마타제억제제(aromatase inhibitor, AI) 인 노바티스의 ‘페마라’(레트로졸)·아스트라제네카의 ‘아리미덱스정’(성분명 아나스트로졸, anastrozole)·화이자의 ‘아로마신정’(성분명 엑스메스탄, exemestane), 스테로이드성 항에스트로겐제인 파슬로덱스, 선택적 에스트로겐수용체 조절제(SERM)인 놀바덱스 등이 권장된다. 

아로마타제는 생식샘, 유방 종양조직, 지방, 근육, 뇌 등에 존재하는 효소로 안드로겐을 에스트로겐으로 전환한다. 아로마타제억제제는 부신 피질의 스테로이드 형성에 영향을 주지 않으면서 이 효소의 기능을 저해해 혈중 에스트로겐 공급을 줄인다. 


아로마타제억제제는 폐경 후 여성 환자를 대상으로 한 여러 건의 임상연구에서 기존 표준치료제인 놀바덱스보다 생존율을 더 높인 것으로 확인돼 2000년대부터 폐경 후 ER 양성 전이성 유방함 환자의 표준 보조요법으로 자리잡았다. 다만 부작용으로 관절통, 골다공증이 발생할 수 있으므로 치료받는 동안 정기적으로 골밀도검사를 받아야 한다. 
페마라와 아리미덱스는 비스테로이드계로 아로마타제에 가역적으로 결합하는 반면 아로마신은 스테로이드계로 비가역적으로 이 효소에 반응한다. 

스테로이드성 항에스트로겐제인 파슬로덱스는 에스트로겐과 경쟁적으로 에스트로겐수용체에 결합해 수용체의 이합체 형성(활성화)을 막아 호르몬 작용을 낮춘다.

임석아 서울대병원 혈액종양내과 교수는 “입랜스 도입으로 서양에 비해 유방암 발병 연령이 비교적 젊은 국내 환자가 가정 및 사회생활에 필요한 신체·정서적 기능과 삶의 질을 유지하는 데 도움될 것”이라며 “임상연구 결과 입랜스의 발열성 호중구감소증 발생률은 0%에 가까운 1% 미만으로 기존 항암치료의 약 20%보다 현격히 낮다”며 “이 부작용은 환자가 증상을 느끼지 못하고 백혈구 수치만 떨어지는 것으로 입랜스 투여를 잠깐 중단하면 자연히 회복된다”고 설명했다.

입랜스는 최근 20여곳 이상의 종합병원 약제위원회(DC)를 통과해 비급여 처방이 가능하지만 한 달 약값이 550만원에 달해 많은 환자들이 건강보험을 내고도 급여 혜택을 못받아 비용 때문에 치료를 포기하고 있다. 화이자는 지난해 9월 입랜스의 급여신청 서류를 접수했으며, 현재 건강보험심사평가원이 이를 검토 중이다. 그러나 로슈 퍼제타의 급여등재 과정을 살펴보면 환자의 약제비 부담을 덜기까지 상당한 시간이 걸릴 것으로 예상된다.   
 
지난 2월 로슈의 퍼제타는 네 번의 도전 끝에 약제급여평가위원회를 통과했다. 회사 측이 재정위험을 공단과 분담하는 위험분담제(risk sharing agreement, RSA) 카드를 내밀면서 3년 8개월 만에 급여등재 절차의 첫 관문을 통과한 것이다. 급여가 실질적으로 적용되려면 건강보험공단과 약가협상 절차가 남아있다. 

RSA는 식품의약품안전처 등의 허가를 통해 안전성이 검증됐으나 효과나 건강보험재정에 미치는 영향이 확실치 않은 경우 약제를 공급하는 제약사가 전체 약제비의 일정 부분을 건강보험공단에 환급하는 제도다.

HER2 양성 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 ‘CLEOPATRA’ 3상 임상연구 결과 퍼제타·허셉틴·도세탁셀 3제 병용투여군의 전체생존기간 중앙값은 56.5개월로 대조군인 허셉틴·도세탁셀 2제 병용투여군의 40.8개월 대비 15.7개월이 연장됐다. 


브릿지 경제 김선영 기자 sseon0000@viva100.com



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2017/04/07 01:10 2017/04/07 01:10

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