갑상선암은 과잉진단의 논란 속에 놓여있다. 2000년대 이후 급증한 갑상선암의 유병률은 여러 가지 환경적인 요인도 고려되어야 하지만, 상당부분 초음파검사와 세침흡인검사를 이용한 진단 기술의 발달과 이로 인한 조기 진단의 증가에 기인하는 것으로 볼 수 있다. 최종적으로 수술적 절제로 이어지는 종양의 경우에 한하여 악성 병변으로 확진 되는 갑상선암의 특성을 고려하면, 초음파검사와 세침흡인검사를 거치며 영상의학적, 세포병리학적으로 악성이 의심되어 진단 또는 치료 목적의 외과적 절제술의 시행이 증가하는 정도에 비례하여 실제로 존재하는 갑상선암 중 임상적인 확진으로 이어지는 빈도가 함께 증가할 것으로 예상할 수 있다. 최근 국내외 보고에서 과거에 비해 초기에 진단되는 미세유두암의 빈도가 상대적으로 증가하는 현상은 명백한 초음파 영상 소견과 함께 세포학적으로 뚜렷한 핵 비정형성을 보이는 갑상선유두암이 다른 조직 형의 갑상선암종에 비해 수술 전 진단이 상대적으로 용이하고 이에 따라 조기에 수술적 절제술로 이어지는 임상적인 상황을 간접적으로 설명해준다. 갑상선유두암은 전체 분화 갑상선암의 80-90%를 차지하는 대표적인 조직 형이고 특징적인 핵 비정형성과 함께 유두상 조직 성장 패턴을 보이므로, 이를 이용한 영상의학적, 병리학적 진단 패러다임은 대부분의 갑상선암의 수술 전 진단 과정에 있어 매우 유용하다. 그러나 2007년 공표된 이후 현재 대부분의 기관에서 정착된 베데스다 시스템에 의해 세침흡인검사의 해석과 전달이 과거에 비해 더 표준화되었음에도 여전히 카테고리 III, IV, V 등의 불확정적 결과를 보일 경우에는 모호한 악성 위험도를 나타내고 확진을 위해서는 진단 목적의 갑상선절제술을 시행해야 하는 것도 사실이다. 전형적인 갑상선유두암에 비해 여포성 종양과 여포변종성 유두암 등의 경우 초음파 검사 및 세포병리학적 검사의 기준이 상대적으로 모호할 수 있으므로 베데스다 진단 기준의 각 범주 별 악성 위험도 또한 검사 대상이 되는 갑상선결절 코호트 별로 전형적인 유두암과 그 외 여포성 병변이 어떠한 비율로 포함되는지에 따라서 달라질 가능성이 있다. 이러한 상황에서 갑상선암의 다양한 유전학적 변이를 진단 과정에 이용하려 하는 시도는 크게 두 가지 관점에서 임상적 의의를 갖는다. 진단 목적의 갑상선 절제술을 고려하게 되는 불확정성 결절에서 악성 및 양성 예측도를 높이는 것, 그리고 분자유전학적 지표를 이용하여 갑상선암의 예후를 예측하고자 하는 것이 그것이다.

갑상선 종양 발생에 있어 MAPK 신호 전달 경로를 통한 ERK 활성화와 PI3K-AKT-mTOR 신호 활성화가 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려진 사실이다. 특히 갑상선암의 대다수를 차지하는 갑상선유두암의 경우 약 70%에서 MAPK 경로와 연관된 BRAF, RAS 유전자 돌연변이와 RET/PTC 유전자 전위가 상호 배타적으로 동반되며 이러한 체세포 유전자 변이가 분화 갑상선암의 종양 개시 과정에 중요한 인자로 작용한다고 밝혀져 있다. 2003년 보고된 이후 갑상선암을 대상으로 많은 연구가 되어 온 BRAF V600E 유전자 돌연변이의 경우, 전체적인 빈도가 낮은 RET/PTC 유전자 전위 및 악성 병변에 대한 특이도가 낮은 RAS 유전자 돌연변이와 비교하여 갑상선유두암에 대하여 상대적으로 높은 특이도와 70-80%의 높은 유병률을 보이고 있어 단일 유전자 변이로는 갑상선결절의 진단 과정에 가장 널리 이용되고 있다. 또한 진단 지표로서의 임상적 의의와 함께 갑상선암의 예후 예측 인자로서도 그 동안 많은 연구가 이루어져왔다. 그러나 지금까지 알려진 갑상선암 종양발생 유전자 변이를 단일 항목 수준에서 임상진단에 적용하여 추가적인 진단적 의의를 확보하기에는 민감도와 특이도가 충분하지 않은 한계가 있다. 단적으로 갑상선유두암에서 가장 높은 빈도로 동반되는 BRAF V600E 유전자 돌연변이의 경우 다른 유전자 변이 항목과 비교하여 민감도와 특이도 모두 높다고 볼 수 있으나, 이를 동반하는 갑상선유두암의 경우 전통적인 갑상선 초음파 및 세포병리검사의 진단적인 정확도가 다른 조직 형에 비해 매우 높기 때문에 BRAF 유전자 변이 검사 결과 하나만으로 전형적인 갑상선유두암의 진단에서 추가적인 정보를 얻는 경우가 많지 않다. 또한 그 이외의 조직 형을 갖는 갑상선암의 진단이나 불확정적 세포검사 결과의 판단에 있어서는 BRAF V600E 유전자 돌연변이의 빈도와 함께 세포검사 결과 자체의 악성 위험도가 상대적으로 낮아지기 때문에 BRAF 유전자 변이의 양성 및 음성 예측도가 함께 감소할 수 있다.

감상선암 발생과 관련한 분자 유전학적 기전의 규명과 함께 유전자 염기서열 분석과 유전자 발현을 높은 처리량으로 분석할 수 있는 기술의 발달로, 그 동안 알려진 갑상선암 종양발생 유전자 변이 및 유전자 발현을 대량으로 분석하여 갑상선결절의 세침흡인검사에 활용하기 위한 연구와 검증이 활발히 이루어졌다. 이러한 분자 유전학적 진단 시스템은 주로 검사 패널의 민감도와 특이도에 따라 악성을 진단하거나 (rule-in), 배제하기 (rule-out) 위한 목적으로 개발되었다. 우선 분화 갑상선암에서 잘 알려진 일곱 개의 종양발생 유전자 변이를 하나의 패널로 분석하는 방법을 통해 단일 유전자 분석에 비하여 높은 특이도와 질병 양성 예측도를 얻을 수 있는 것으로 보고되었다. 이러한 유전자 변이 패널 검사를 추가로 시행하여 유전자 돌연변이의 존재를 수술 전에 검출함으로써 세포병리 검사에서 불확정적 소견을 보이는 결절에서 악성 위험도를 높일 수 있어 수술적 절제 시행 여부와 수술 범위의 결정에 부가적인 지표로 활용할 수 있음이 제시되고 있다. 그러나 분석 패널에 포함된 드라이버 돌연변이가 존재하지 않는 갑상선암의 진단이 누락되기 때문에 검사의 민감도가 악성 병변을 배제할 수 있을 만큼 충분히 높지 않다는 한계점이 있다. 실제로 세포병리검사상 모호성을 보이는 불확정성 결절의 경우 최종적인 수술 후 악성 위험도가 전반적으로 높지 않고, 미세 결절의 진단과 진단 목적의 갑상선절제술을 포함하여 갑상선결절에 대한 과잉진단 및 치료와 관련된 논란이 지속되는 상황에서는 불확정성 결절에 대하여 악성 가능성을 배제할 수 있는 높은 민감도와 음성 예측도를 갖는 부가적인 진단 방법에 대한 수요가 높다고 볼 수 있다. 양성과 악성 갑상선결절 사이에 발현 양상의 차이를 보이는 167 종의 유전자 발현을 분석하여 악성 의심 결절 여부를 분류하는 방법 또한 미국을 중심으로 검증 시험 과정을 거쳐 상용화되었다. 이러한 방법은 유전자 돌연변이 패널에 비하여 특이도가 낮은 반면 높은 민감도를 보여준다. 따라서 유전자 발현 양상 분석을 통해 악성 결절을 진단하기보다 진단 목적의 갑상선 절제술이 필요한 불확정적 세포검사 결과를 보이는 갑상선결절에서 높은 음성 예측도에 근거하여 악성 위험도를 배제하고 수술을 보류할 수 있을 것으로 제시되고 있다. 최근에는 차세대 유전자 염기서열 분석 방법의 도입으로 갑상선암의 종양발생과 관련된 새로운 드라이버 유전자 변이가 더 많이 규명되었다. 이에 따라 더 확대된 유전자 변이 분석 패널을 이용하여 높은 특이도와 동시에 향상된 민감도를 얻을 수 있게 되었다. 이러한 새로이 개발 검증되고 있는 고 처리량의 유전자 분석 방법들을 세침흡인검사 과정에 도입함으로써 진단 목적의 갑상선절제술의 시행을 줄이고 불확정성 결절에 대하여 치료적 수술 또는 경과 관찰 등으로 보다 명확한 치료 방향을 설정할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

한편 이러한 분자유전학적 검사 지표를 임상진단에 도입하는 데에는 여러 변수가 작용할 수 있다. 현재까지 개발되고 검증된 유전자 분석 방법에서 제시하고 있는 민감도와 특이도 등 검사 정확도는 모두 최종적인 수술 후 조직검사를 통한 조직병리적 질환 분류에 기반하고 있다. 따라서 각 유전자 검사 패널의 양성 및 악성 예측도는 검사 대상이 되는 환자 군, 구체적으로는 검사 기관의 베데스다 카테고리 별 악성 위험도에 따라 달라질 수 있다는 점을 고려해야 한다. 특히 이러한 유전자 변이 검사의 효과적인 대상이 되는 베데스다 카테고리 III, IV, V의 불확정성 결절의 경우 다른 카테고리에 비해 실제 악성 확률에서 각각의 기관 및 보고에 따라 큰 편차를 보일 수 있으므로 임상 상황 별로 추가적인 유전자 검사 결과가 기존의 지표에 근거한 악성 위험도에 얼마만큼의 영향을 미칠 것인지 신중하게 고려할 필요가 있다. 또한 지속적으로 누적되는 실제 임상에서의 검증 자료의 경우에는 뚜렷한 악성 의심 소견이 없는 결절에 대한 수술적 절제 및 조직병리적 확인이 불가능하기 때문에 실제 검사 패널의 음성 예측도를 정확히 규명하는 것이 현실적으로 어렵다는 점 또한 유념할 필요가 있다. 비용 효과적인 측면에서도 상당 수의 불확정성 결절의 경우 세침흡인검사의 반복 시행 만으로도 더 확정적인 검사 결과에 도달할 수 있고 다른 한편으로 유전자 검사 비용 또한 지속적으로 감소할 수 있으므로 효과적인 검사 도입 시기와 적응증에 대한 지속적인 논의가 필요하다.

현재 통용되는 갑상선암의 조직병리적 분류 체계 하에서 새로이 도입되는 분자 유전학적 지표들은 일부 모호한 세포검사 결과를 보이는 갑상선결절의 감별진단에 보조적인 정보를 제공할 수 있으나, 기존의 여러 임상적인 악성 예측 지표들과의 연관성이 함께 고려되어야 한다. 최근 갑상선유두암을 대상으로 한 암유전체지도 (The cancer genome atlas) 자료에서는 다양한 유전체 분석 플랫폼을 이용하여 갑상선암의 유전자 변이와 유전자 발현 양상, 갑상선암의 분화 정도 간의 상관성을 규명하였고, 이러한 유전자 변이 패턴에 의한 갑상선암의 재 분류 가능성을 제시하고 있다. 향후 유전자 변이와 갑상선암의 다양한 표현형과의 상관성 및 이에 대한 기전이 더 규명될 수록 유전학적 지표의 임상적 의의와 진단, 치료 과정에서의 영향력 또한 지속적으로 변화할 수 있을 것이다.


2016년 대한갑상선학회 추계학술대회 講演
 

참고문헌

1)       Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP, Carty SE, LeBeau SO, Ferris RL, et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 FNA samples. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(11):3390-7.

2)       Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, Cibas ES, Chudova D, Diggans J, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012;367(8):705-15.

3)       Nikiforov YE, Carty SE, Chiosea SI, Coyne C, Duvvuri U, Ferris RL, et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer 2014;120(23):3627-34.

4)       Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014;159(3):676-90.

 

2016/09/01 13:29 2016/09/01 13:29

댓글을 달아 주세요

코멘트를 남겨주세요

1 2 3 4 5 6 7  ... 28 

카테고리

전체 (28)
신동엽 교수 소개 (1)
언론보도 (3)
갑상선 정보 (22)
세브란스병원소식지 (1)
기타강연 (1)

공지사항

달력

«   2017/06   »
        1 2 3
4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24
25 26 27 28 29 30  

Archive