갑상선의 생리해부학적 기전과 역할은 19세기 이후 현대의학이 발전하면서 규명된 것이지만, 갑상선기능이상은 기능항진증과 기능저하증 모두 그 보다 훨씬 이전부터 인류 역사와 함께 해 온 질환이다. 따라서 갑상선기능이상의 진단과 치료 반응의 평가에 있어 가장 기본적인 요소는 임상 증상 자체에 있다. 갑상선호르몬은 신체의 거의 모든 세포 내에서 고유의 대사 활동을 조절하므로 갑상선기능이상의 증상 역시 전신적으로 다양한 자율신경계 반응 및 열 발생 이상으로 나타난다. 그러나 이러한 전신적인 임상 증상을 일으키는 원인은 갑상선질환 이외에도 다양한 원인이 있을 수 있으며, 갑상선기능이상의 정도가 심하지 않을 경우 증상 또한 경미하거나 모호한 경우가 많아, 임상증상만을 지표로 갑상선질환의 진단 및 치료에 임할 경우 오진과 과잉 치료의 위험이 증가하게 된다. 이는 갑상선기능검사가 임상진료에 활용되기 이전의 진료 형태를 보아도 잘 알 수 있으며, 현재 주요 진료지침에서도 갑상선기능이상의 진단 및 치료 과정에 임상증상만을 이용한 판단은 권장되고 있지 않다.

1970년대 이후 방사면역측정법을 통해 혈중 갑상선자극호르몬 (TSH) 농도를 임상적으로 정량 할 수 있게 되면서 갑상선기능이상의 조기 진단 및 적절한 호르몬 보충 치료 모두가 획기적으로 개선되었다. TSH는 뇌하수체에서 분비되는 호르몬이지만, 전신적인 호르몬 분비 조절 원리인 음성 되먹이 (negative feedback) 기전에 의해 갑상선호르몬 자체의 미세한 혈중 농도 변화에도 큰 폭으로 혈중 농도가 변화하게 된다. 따라서 혈중 TSH 농도를 측정하여 매우 경미한 수준의 갑상선기능이상의 여부를 감지할 수 있게 되었다. 이렇듯 TSH는 갑상선기능이상 진단에 있어 가장 신뢰도가 높은 검사 지표이지만 여기에는 갑상선호르몬 농도에 대한 뇌하수체의 반응, 즉 앞서 언급한 음성 되먹이 기전의 시상하부-뇌하수체-갑상선 축 (H-P-T axis)이 정상적으로 작동하고 있어야 한다는 중요한 전제가 있다. 실제로 임상적으로 이러한 음성 되먹이 기전에 입각하여 갑상선호르몬 검사를 해석할 수 없는 다양한 경우가 존재한다. 뇌하수체 기능의 이상으로 초래되는 이차성 (secondary) 갑상선기능이상, 뇌하수체에서의 TSH 분비에 영향을 주는 약제에 의한 갑상선호르몬 검사 이상, 또는 중증질환 및 전신적 스트레스 등에 의한 비()갑상선질환 증후군 (non-thyroid illness syndrome) 등이 대표적이며 이러한 경우에는 혈중 TSH 농도를 통하여 갑상선기능을 정확히 파악할 수 없다. 따라서 갑상선기능검사의 해석을 위해서는 TSH와 갑상선호르몬 (FT4, T3)의 생리적인 역학관계와 함께 환자의 전신 상태, 투약력, 기저 질환 등을 함께 파악하는 것이 중요하다.

갑상선호르몬 측정을 통한 조기 진단은 갑상선기능이상의 전반적인 중증도를 낮추는 데에 크게 기여하였으나, 이에 따라 새로운 임상적인 문제들과 직면하게 되었다. 첫 번째는 경미한 수준의 TSH 수치 이상을 보이는 무증상 (subclinical) 갑상선기능이상 환자들의 진단과 관련된 문제이다. 무증상 갑상선기능이상은 그 명칭과 달리 증상의 유무와 상관 없이 TSH의 참고치에 따른 생화학적인 진단 기준에 입각한 질환 군이다. 따라서 무증상 갑상선기능이상의 진단 및 치료와 관련된 논란에는 항상 정상 TSH 범위의 설정과 관련된 논란을 수반된다. 이러한 논란은 TSH 정상 범위가 혈당, 혈압 등의 정상 범위처럼 대규모 전향적 임상 연구를 통한 건강 결과 (health outcome)에 입각한 수치가 아니라, 전적으로 인구조사를 바탕으로 한 통계적인 수치이기 때문에 발생하는 현상이다. 최근 후향적 코호트 연구를 대상으로 한 메타분석 등을 통하여 이러한 무증상 갑상선질환의 건강 결과와 관련된 연구 결과들이 일부 발표되고 있지만 아직 원인 결과 관계를 명확히 결론 짓기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다. 현재로서는 경미한 수준의 갑상선기능이상의 경우 갑상선호르몬 검사 이상을 일으키는 기저 원인에 대한 규명과 함께 질환 자체의 경과를 통하여 예후를 예측하는 것이 중요하다.

두 번째로, 갑상선기능저하증 환자에서 적절한 호르몬 보충 요법의 지표로서 TSH가 갖고 있는 한계에 대한 논란이 존재한다. 이러한 논란은 합성 갑상선호르몬 (Levothyroxine, LT4)의 치료가 시작된 이래로 갑상선호르몬 검사 결과가 정상 수치를 보이는 일부의 환자에서 지속적으로 갑상선기능저하증 증상을 호소하는 현상을 통해 제기되었으며 여러 연구에서 혈중 갑상선호르몬 농도 및 뇌하수체에서의 TSH 분비 정도가 말초 조직 내의 활성형 갑상호르몬인 T3 (triiodothyronine)의 농도를 완벽히 반영하지 못한다는 것이 밝혀졌다. 그러나 아직까지 사람에서 조직 내 갑상선호르몬 신호를 임상적으로 측정할 수 있는 방법이 없고 T3 호르몬의 보충 여부와 관련된 명확한 지침 또한 없는 상태이다. 단지 일부의 환자에서 정상 범위의 TSH가 조직 내 갑상선 갑상선호르몬 신호의 명확한 지표가 아닐 수 있다는 가능성이 제기되고 있다.

갑상선호르몬 검사는 갑상선기능이상의 진단 및 치료 과정 전반에 걸쳐 획기적인 발전을 가져왔으며 대부분의 환자에서 경미한 수준에서 쉽게 진단 및 치료가 이루어질 수 있게 되었다. 그러나 경미한 수준의 갑상선기능이상 환자들의 진단이 증가하고 정상 범위의 갑상선호르몬 수치를 보이는 환자들 가운데에서도 개별화된 치료에 대한 필요성이 제기되고 있는 상황을 맞아 새로운 논란들이 지속되고 있다. 이를 통해서는 전신적인 갑상선호르몬 신호 체계의 생리와 관련된 보다 더 명확한 규명과 이해를 바탕으로 갑상선호르몬 검사 결과를 해석하려는 노력이 필요하며 동일한 검사 결과를 유발할 수 있는 다양한 기저 질환에 대한 이해가 동반되어야 한다.

2017. 대한임상화학회 강연  

2017/05/23 16:02 2017/05/23 16:02

무증상 갑상선기능이상은 이름과 달리 증상의 유무와 상관 없이 갑상선기능검사 결과 수치를 기준으로 정의되는 질환이다. 갑상선기능검사의 민감도와 임상적인 활용이 증가하면서 갑상선중독증상, 점액수종과 같은 중증의 갑상선기능이상 증상을 동반하지 않는 환자들에서 갑상선자극호르몬의 혈중 농도가 참고치 범위 밖으로 감소하거나 증가되어 있는 상황이 흔해졌다. 이러한 무증상갑상선기능이상은 명백한 갑상선기능이상보다 전체적인 유병률이 높으며 갑상선자극호르몬 정상치의 정의에 따라서도 유병률의 차이가 있다.

무증상갑상선기능이상은 자체로 명백한 갑상선기능이상으로 진행할 있는 위험 인자이지만 상당수의 환자들에서는 저절로 정상 갑상선기능으로 회복되거나 무증상 갑상선기능이상 상태로 오랫동안 지속되는 경과를 보인다. 이것은 기저 갑상선질환의 진행 속도가 개인차를 보이는 것과 함께, 같은 정도의 갑상선자극호르몬 수치 이상을 보이는 경우라도 실제 원인이 되는 기저 질환이 매우 다양하기 때문에 발생하는 현상이다. 이러한 기저 질환은 지역별로 다양성을 보이고 환자의 나이, 성별, 갑상선자가항체, 갑상선초음파검사 기타 검사 결과에 따라서도 빈도의 차이를 보일 있으므로 무증상갑상선기능이상의 관리에 있어 기저 질환에 대한 파악이 매우 중요하다고 있다.

이러한 기저 원인의 다양성은 갑상선기능이상의 예후 전신적인 영향과 관련된 코호트 연구에서 모집 환자 군들의 차이에 따라 상이한 결과가 보고되는 원인이 된다. 최근 갑상선기능이상환자들을 대상으로 메타 분석 등의 결과를 종합해보면 갑상선자극호르몬의 수치가 측정되지 않을 만큼 완전히 억제된 경우나 10 mIU/L 이상 상승한 경우 심혈관계 질환 발생, 사망률 증가와 연관성을 보이는 것으로 나타나고 있다. 그러나 이하 수준의 갑상선기능이상의 경우 연관성이 뚜렷하지 않으며 특히 70 이상의 고령 환자에서 경미한 갑상선기능저하증의  경우 건강상의 악영향 치료 이득 모두 뚜렷하지 않은 것으로 보고된다.

그러나 전향적인 무작위 대조 연구가 없는 현실에서 무증상갑상선기능이상과 장기적인 건강 결과 사이의 명확한 원인 결과 관계를 판단하기는 쉽지 않다. 또한 갑상선기능이상을 유발하는 원인 질환이 매우 다양하고 정상 갑상선기능의 유전적 설정 점이 개인간 차이를 보일 있다는 점을 고려할 , 대규모 연구 결과를 지속적으로 참고하는 동시에 개별 환자의 다양한 임상적 상황 증상 추이를 관찰하여 치료 여부를 결정하는 것이 필요할 것이다.

2017. 대한내분비학회 개원의 연수강좌 강연

2017/05/23 16:00 2017/05/23 16:00

갑상선암은 과잉진단의 논란 속에 놓여있다. 2000년대 이후 급증한 갑상선암의 유병률은 여러 가지 환경적인 요인도 고려되어야 하지만, 상당부분 초음파검사와 세침흡인검사를 이용한 진단 기술의 발달과 이로 인한 조기 진단의 증가에 기인하는 것으로 볼 수 있다. 최종적으로 수술적 절제로 이어지는 종양의 경우에 한하여 악성 병변으로 확진 되는 갑상선암의 특성을 고려하면, 초음파검사와 세침흡인검사를 거치며 영상의학적, 세포병리학적으로 악성이 의심되어 진단 또는 치료 목적의 외과적 절제술의 시행이 증가하는 정도에 비례하여 실제로 존재하는 갑상선암 중 임상적인 확진으로 이어지는 빈도가 함께 증가할 것으로 예상할 수 있다. 최근 국내외 보고에서 과거에 비해 초기에 진단되는 미세유두암의 빈도가 상대적으로 증가하는 현상은 명백한 초음파 영상 소견과 함께 세포학적으로 뚜렷한 핵 비정형성을 보이는 갑상선유두암이 다른 조직 형의 갑상선암종에 비해 수술 전 진단이 상대적으로 용이하고 이에 따라 조기에 수술적 절제술로 이어지는 임상적인 상황을 간접적으로 설명해준다. 갑상선유두암은 전체 분화 갑상선암의 80-90%를 차지하는 대표적인 조직 형이고 특징적인 핵 비정형성과 함께 유두상 조직 성장 패턴을 보이므로, 이를 이용한 영상의학적, 병리학적 진단 패러다임은 대부분의 갑상선암의 수술 전 진단 과정에 있어 매우 유용하다. 그러나 2007년 공표된 이후 현재 대부분의 기관에서 정착된 베데스다 시스템에 의해 세침흡인검사의 해석과 전달이 과거에 비해 더 표준화되었음에도 여전히 카테고리 III, IV, V 등의 불확정적 결과를 보일 경우에는 모호한 악성 위험도를 나타내고 확진을 위해서는 진단 목적의 갑상선절제술을 시행해야 하는 것도 사실이다. 전형적인 갑상선유두암에 비해 여포성 종양과 여포변종성 유두암 등의 경우 초음파 검사 및 세포병리학적 검사의 기준이 상대적으로 모호할 수 있으므로 베데스다 진단 기준의 각 범주 별 악성 위험도 또한 검사 대상이 되는 갑상선결절 코호트 별로 전형적인 유두암과 그 외 여포성 병변이 어떠한 비율로 포함되는지에 따라서 달라질 가능성이 있다. 이러한 상황에서 갑상선암의 다양한 유전학적 변이를 진단 과정에 이용하려 하는 시도는 크게 두 가지 관점에서 임상적 의의를 갖는다. 진단 목적의 갑상선 절제술을 고려하게 되는 불확정성 결절에서 악성 및 양성 예측도를 높이는 것, 그리고 분자유전학적 지표를 이용하여 갑상선암의 예후를 예측하고자 하는 것이 그것이다.

갑상선 종양 발생에 있어 MAPK 신호 전달 경로를 통한 ERK 활성화와 PI3K-AKT-mTOR 신호 활성화가 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려진 사실이다. 특히 갑상선암의 대다수를 차지하는 갑상선유두암의 경우 약 70%에서 MAPK 경로와 연관된 BRAF, RAS 유전자 돌연변이와 RET/PTC 유전자 전위가 상호 배타적으로 동반되며 이러한 체세포 유전자 변이가 분화 갑상선암의 종양 개시 과정에 중요한 인자로 작용한다고 밝혀져 있다. 2003년 보고된 이후 갑상선암을 대상으로 많은 연구가 되어 온 BRAF V600E 유전자 돌연변이의 경우, 전체적인 빈도가 낮은 RET/PTC 유전자 전위 및 악성 병변에 대한 특이도가 낮은 RAS 유전자 돌연변이와 비교하여 갑상선유두암에 대하여 상대적으로 높은 특이도와 70-80%의 높은 유병률을 보이고 있어 단일 유전자 변이로는 갑상선결절의 진단 과정에 가장 널리 이용되고 있다. 또한 진단 지표로서의 임상적 의의와 함께 갑상선암의 예후 예측 인자로서도 그 동안 많은 연구가 이루어져왔다. 그러나 지금까지 알려진 갑상선암 종양발생 유전자 변이를 단일 항목 수준에서 임상진단에 적용하여 추가적인 진단적 의의를 확보하기에는 민감도와 특이도가 충분하지 않은 한계가 있다. 단적으로 갑상선유두암에서 가장 높은 빈도로 동반되는 BRAF V600E 유전자 돌연변이의 경우 다른 유전자 변이 항목과 비교하여 민감도와 특이도 모두 높다고 볼 수 있으나, 이를 동반하는 갑상선유두암의 경우 전통적인 갑상선 초음파 및 세포병리검사의 진단적인 정확도가 다른 조직 형에 비해 매우 높기 때문에 BRAF 유전자 변이 검사 결과 하나만으로 전형적인 갑상선유두암의 진단에서 추가적인 정보를 얻는 경우가 많지 않다. 또한 그 이외의 조직 형을 갖는 갑상선암의 진단이나 불확정적 세포검사 결과의 판단에 있어서는 BRAF V600E 유전자 돌연변이의 빈도와 함께 세포검사 결과 자체의 악성 위험도가 상대적으로 낮아지기 때문에 BRAF 유전자 변이의 양성 및 음성 예측도가 함께 감소할 수 있다.

감상선암 발생과 관련한 분자 유전학적 기전의 규명과 함께 유전자 염기서열 분석과 유전자 발현을 높은 처리량으로 분석할 수 있는 기술의 발달로, 그 동안 알려진 갑상선암 종양발생 유전자 변이 및 유전자 발현을 대량으로 분석하여 갑상선결절의 세침흡인검사에 활용하기 위한 연구와 검증이 활발히 이루어졌다. 이러한 분자 유전학적 진단 시스템은 주로 검사 패널의 민감도와 특이도에 따라 악성을 진단하거나 (rule-in), 배제하기 (rule-out) 위한 목적으로 개발되었다. 우선 분화 갑상선암에서 잘 알려진 일곱 개의 종양발생 유전자 변이를 하나의 패널로 분석하는 방법을 통해 단일 유전자 분석에 비하여 높은 특이도와 질병 양성 예측도를 얻을 수 있는 것으로 보고되었다. 이러한 유전자 변이 패널 검사를 추가로 시행하여 유전자 돌연변이의 존재를 수술 전에 검출함으로써 세포병리 검사에서 불확정적 소견을 보이는 결절에서 악성 위험도를 높일 수 있어 수술적 절제 시행 여부와 수술 범위의 결정에 부가적인 지표로 활용할 수 있음이 제시되고 있다. 그러나 분석 패널에 포함된 드라이버 돌연변이가 존재하지 않는 갑상선암의 진단이 누락되기 때문에 검사의 민감도가 악성 병변을 배제할 수 있을 만큼 충분히 높지 않다는 한계점이 있다. 실제로 세포병리검사상 모호성을 보이는 불확정성 결절의 경우 최종적인 수술 후 악성 위험도가 전반적으로 높지 않고, 미세 결절의 진단과 진단 목적의 갑상선절제술을 포함하여 갑상선결절에 대한 과잉진단 및 치료와 관련된 논란이 지속되는 상황에서는 불확정성 결절에 대하여 악성 가능성을 배제할 수 있는 높은 민감도와 음성 예측도를 갖는 부가적인 진단 방법에 대한 수요가 높다고 볼 수 있다. 양성과 악성 갑상선결절 사이에 발현 양상의 차이를 보이는 167 종의 유전자 발현을 분석하여 악성 의심 결절 여부를 분류하는 방법 또한 미국을 중심으로 검증 시험 과정을 거쳐 상용화되었다. 이러한 방법은 유전자 돌연변이 패널에 비하여 특이도가 낮은 반면 높은 민감도를 보여준다. 따라서 유전자 발현 양상 분석을 통해 악성 결절을 진단하기보다 진단 목적의 갑상선 절제술이 필요한 불확정적 세포검사 결과를 보이는 갑상선결절에서 높은 음성 예측도에 근거하여 악성 위험도를 배제하고 수술을 보류할 수 있을 것으로 제시되고 있다. 최근에는 차세대 유전자 염기서열 분석 방법의 도입으로 갑상선암의 종양발생과 관련된 새로운 드라이버 유전자 변이가 더 많이 규명되었다. 이에 따라 더 확대된 유전자 변이 분석 패널을 이용하여 높은 특이도와 동시에 향상된 민감도를 얻을 수 있게 되었다. 이러한 새로이 개발 검증되고 있는 고 처리량의 유전자 분석 방법들을 세침흡인검사 과정에 도입함으로써 진단 목적의 갑상선절제술의 시행을 줄이고 불확정성 결절에 대하여 치료적 수술 또는 경과 관찰 등으로 보다 명확한 치료 방향을 설정할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

한편 이러한 분자유전학적 검사 지표를 임상진단에 도입하는 데에는 여러 변수가 작용할 수 있다. 현재까지 개발되고 검증된 유전자 분석 방법에서 제시하고 있는 민감도와 특이도 등 검사 정확도는 모두 최종적인 수술 후 조직검사를 통한 조직병리적 질환 분류에 기반하고 있다. 따라서 각 유전자 검사 패널의 양성 및 악성 예측도는 검사 대상이 되는 환자 군, 구체적으로는 검사 기관의 베데스다 카테고리 별 악성 위험도에 따라 달라질 수 있다는 점을 고려해야 한다. 특히 이러한 유전자 변이 검사의 효과적인 대상이 되는 베데스다 카테고리 III, IV, V의 불확정성 결절의 경우 다른 카테고리에 비해 실제 악성 확률에서 각각의 기관 및 보고에 따라 큰 편차를 보일 수 있으므로 임상 상황 별로 추가적인 유전자 검사 결과가 기존의 지표에 근거한 악성 위험도에 얼마만큼의 영향을 미칠 것인지 신중하게 고려할 필요가 있다. 또한 지속적으로 누적되는 실제 임상에서의 검증 자료의 경우에는 뚜렷한 악성 의심 소견이 없는 결절에 대한 수술적 절제 및 조직병리적 확인이 불가능하기 때문에 실제 검사 패널의 음성 예측도를 정확히 규명하는 것이 현실적으로 어렵다는 점 또한 유념할 필요가 있다. 비용 효과적인 측면에서도 상당 수의 불확정성 결절의 경우 세침흡인검사의 반복 시행 만으로도 더 확정적인 검사 결과에 도달할 수 있고 다른 한편으로 유전자 검사 비용 또한 지속적으로 감소할 수 있으므로 효과적인 검사 도입 시기와 적응증에 대한 지속적인 논의가 필요하다.

현재 통용되는 갑상선암의 조직병리적 분류 체계 하에서 새로이 도입되는 분자 유전학적 지표들은 일부 모호한 세포검사 결과를 보이는 갑상선결절의 감별진단에 보조적인 정보를 제공할 수 있으나, 기존의 여러 임상적인 악성 예측 지표들과의 연관성이 함께 고려되어야 한다. 최근 갑상선유두암을 대상으로 한 암유전체지도 (The cancer genome atlas) 자료에서는 다양한 유전체 분석 플랫폼을 이용하여 갑상선암의 유전자 변이와 유전자 발현 양상, 갑상선암의 분화 정도 간의 상관성을 규명하였고, 이러한 유전자 변이 패턴에 의한 갑상선암의 재 분류 가능성을 제시하고 있다. 향후 유전자 변이와 갑상선암의 다양한 표현형과의 상관성 및 이에 대한 기전이 더 규명될 수록 유전학적 지표의 임상적 의의와 진단, 치료 과정에서의 영향력 또한 지속적으로 변화할 수 있을 것이다.


2016년 대한갑상선학회 추계학술대회 講演
 

참고문헌

1)       Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP, Carty SE, LeBeau SO, Ferris RL, et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 FNA samples. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(11):3390-7.

2)       Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, Cibas ES, Chudova D, Diggans J, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012;367(8):705-15.

3)       Nikiforov YE, Carty SE, Chiosea SI, Coyne C, Duvvuri U, Ferris RL, et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer 2014;120(23):3627-34.

4)       Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014;159(3):676-90.

 

2016/09/01 13:29 2016/09/01 13:29
갑상선 수질암 (medullary thyroid carcinoma)은 C 세포라 불리는 갑상선 내 칼시토닌 분비 세포에서 기원하여 드물게 발생하는 신경내분비종양으로 갑상선암의 대부분을 차지하는 여포세포 기원의 분화 갑상선암과 상이한 조직학적, 분자유전학적 특성을 보인다. 수술이나 외부 조사 방사선치료 등의 국소 치료로 조절되지 않는 진행성, 전이성 암에서 전통적인 세포독성 항암화학요법이 임상적 이득이 없는 것은 갑상선암의 일반적인 특징이다1. 특히 유두암, 여포암 등의 분화 갑상선암과 달리 131-I 방사성요오드치료와 TSH 억제 요법 등의 보조적 치료 방법이 효과가 없는 갑상선 수질암의 경우 진단 당시의 병기와 유전성 암에서 보이는 생식세포 RET (Rearranged during Transfection) 유전자변이의 종류 등 위험요소를 고려하여 상대적으로 더 적극적인 수술적 절제와 예방적 갑상선 절제술이 권장되며, 드물게 국소 림프절 전이나 원격 전이로 진행한 경우에도 증상 완화 목적의 재수술이나 외부 방사선 조사 등의 치료를 반복하거나 경과 관찰하는 것 외에 효과적인 전신 치료법이 없다는 한계가 있다. 최근 몇 년 사이에 개발되고 사용 허가된 표적치료제는 대규모 다기관 무작위 위약대조 이중맹검 임상시험을 통하여 진행성 갑상선 수질암에서 효능이 검증된 티로신 인산화효소 억제제 (tyrosine kinase inhibitors)로서 이 질환의 치료 전략에 있어 새로운 전기(轉機)가 되고 있다. 그러나 한편으로는 대부분의 환자에서 약제 복용에 따른 다양한 유해사례 (adverse event)가 발생하며 약제 투여 이득에서 가장 중요한 전체 생존기간 (overall survival) 연장 효과가 입증되지 못했으므로 적절한 투여 환자 군의 선택과 투여 시기의 선정에 신중할 필요가 있다.
1990년대 초반, RET 원암유전자 (proto-oncogene)를 활성화시키는 생식세포 돌연변이가 유전증후군인 다발성 내분비선 종양 (multiple endocrine neoplasia, MEN) 2A와 2B, 가족성 갑상선 수질암을 포함하는 유전성 갑상선 수질암을 일으킨다는 사실이 알려졌다2-4. 다양한 유전자변이에 의해 초래되는 RET 티로신 인산화효소 수용체의 비정상적인 활성화는 갑상선 수질암 발생과 세포 성장에 관여하며 칼시토닌 생성과 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)를 통한 종양혈관신생 (angiogenesis) 또한 촉진시킨다. 이러한 RET 유전자의 체세포변이는 특발성 갑상선 수질암의 25-50%에서도 존재한다5,6. 이러한 갑상선 수질암 발생과 관련된 분자유전학적 기전의 규명에 힘입어 2000년대 이후 RET 수용체 티로신 인산화효소를 표적으로 한 다양한 치료 물질의 개발이 시도되었다. Vandetanib, sorafenib, sunitinib, motesanib, cabozantinib 등 RET을 포함하는 복합 표적 인산화효소 억제제들에 대한 임상시험이 진행되었는데, 이들 저 분자량 치료 물질들은 모두 RET과 함께 VEGF 수용체 (VEGFR)를 함께 억제하는 특징이 있으며, 갑상선 수질암 환자를 대상으로 한 1상 또는 2상 임상시험에서 모두 어느 정도 효능을 보였다7-11. 이들 중 vandetanib과 cabozantinib이 3상 임상시험을 거쳐 각각 2011년과 2012년에 미국 식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA)에서 승인되었다. Vandetanib은 국내에서 증상이 있는, 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 치료제로 2013년 5월 식품의약품안전처로부터 시판 허가되었으며, 2015년 11월 1일부로 보험 급여에 등재되었다.
갑상선 수질암에서 RET 표적치료제로 가장 먼저 연구되고 개발, 허가된 vandetanib은 VEGFR 2와 3, RET 및 EGFR을 억제하는 복합 표적 티로신 인산화효소 억제제이다. 전이성 유전성 갑상선 수질암 환자 30명을 대상으로 vandetanib 300 mg을 매일 투여한 2상 임상시험 결과 21%에서 부분반응 (partial response)을 보였으며, 하루 100 mg의 저 용량 초기 투여 용량으로 진행된 또 다른 2상 임상시험에서도 비슷한 효능을 보였다7,12. 유전성 및 산발성 암을 모두 포함하는 진행성 전이성 갑상선 수질암을 대상으로 진행된 다기관 무작위 3상 임상시험 (ZETA trial)에서 vandetanib 투여 군 231명의 무진행 생존기간 (progression-free survival) 중앙값은 30.5개월로 위약 군 100명에서의 19.3개월에 비해 유의하게 길었다 (hazard ratio, 0.46; 95% CI, 0.31-0.69)13. 이러한 유의한 투여 효과에 근거하여 현재 임상적인 사용이 허가되었으나, ZETA trial의 피험자 선정에 있어 질병 진행 속도와 관련된 기준이 없었던 점은 유념할 필요가 있다. 위약 군에서 상대적으로 긴 무진행 생존기간을 보이는 것은 피험자들 중 상당수에서 진행이 더딘 암이 포함되었음을 시사한다. 위약 군에서 질병 진행 이후 vandetanib 투여가 허용되는 교차 설계 시험 (cross over trial)으로 진행된 점을 고려하더라도, 현재까지 유의한 전체 생존기간 연장 효과가 입증되지 않았으므로 ZETA trial의 피험자 선정 기준을 그대로 임상에 적용하는 데에는 무리가 있다. Vandetanib 투여 대상의 선정에 있어 질병의 진행 양상에 대한 면밀한 관찰과 함께 약제 독성 가능성 등을 종합하여 개별 환자에서 약제 투여에 따른 임상적인 손익을 비교해 볼 필요가 있다.
Cabozantinib은 VEGFR2와 간(肝)세포성장인자 수용체인 MET, RET 등을 억제하는 복합 표적 티로신 인산화효소 억제제로서 35명의 갑상선 수질암 환자들을 대상으로 진행된 1상 임상시험에서 29%의 부분반응과 68%의 전체 질병 조절율 (overall disease control rate)을 보였다. 이러한 우수한 성적을 근거로 2상 시험 없이 진행성 전이성 갑상선 수질암을 대상으로 cabozantinib 하루 140 mg을 투여하는 다기관 무작위 위약 대조 3상 임상시험 (EXAM trial)이 진행되었다14. EXAM trial의 경우, 최근 14개월 이내에 영상학적 질병 진행이 입증된 환자들을 대상으로 임상시험이 진행되었으며 질병 진행 시에도 약제 교차 투여를 허용하지 않는 설계로 진행되었다. 따라서 ZETA trial에 비하여 보다 더 공격적인 질병 상태를 갖는 환자들이 많이 포함되고 시험 군과 위약 군 간 전체 생존기간 차이에 혼란을 주는 요인도 상대적으로 적을 것으로 예상되었다. 219명의 cabozantinib 투여 군은 11.2개월의 무진행 생존기간 중앙값을 보여 위약 군 111명에서의 무진행 생존기간 중앙값인 4.0개월에 비해 유의한 연장 효과를 입증하였다 (hazard ratio, 0.28; 95% CI, 0.19 to 0.40). 그러나 vandetanib의 경우와 마찬가지로 cabozantinib 역시 분석 당시의 사망 자료에 근거할 때 약제 투여에 따른 유의한 전체 생존기간 연장 효과는 입증하지 못하였다.
Vandetanib과 cabozantinib은 임상시험을 통해 설사, 피로, 피부독성 등 혈관생성억제제 사용시 흔히 동반되는 일반적인 부작용을 포함하여 각각 특징적인 유해사례 발생 양상을 보였다. Vandetanib의 경우 심전도상의 QT 간격 연장이 특징적인 유해사례로 보고되었으며, cabozantinib의 경우 위장관 누공 및 출혈 등의 심각한 유해사례가 보고된 바 있다. 이러한 약제 독성은 심할 경우 생명에 위협을 초래할 수 있어 약제 시작 전 및 약제 투여 도중 면밀한 관찰과 적극적인 대응 치료가 요구된다. Vandetanib과 cabozantinib 임상시험 도중 각각 12%와 16% 환자에서 약제 독성으로 인한 투여 중단이 있었고 35%와 79% 환자에서는 약제 용량의 감량이 필요했다13,14. 따라서 실제 임상 상황에서 약제로 인한 유해사례를 최소화하면서 장기적인 효능을 유지할 수 있는 적절한 약제 용량에 대한 추가적인 연구가 필요하다. 전이성 갑상선 수질암의 경우에도 상당수의 환자들에서는 느린 진행을 보이는 경우가 있으므로 전신적인 표적치료제 투여를 결정하기 이전에 국소 치료를 통하여 질환과 증상을 조절할 수 있는 가능성에 대하여 검토하는 것이 바람직하다. 병변의 크기가 작고 진행이 느린 경우나 영상학적으로 명확히 측정 가능한 병변이 없이 칼시토닌, CEA 등 종양 표지자 수치의 상승만을 보이는 경우는 전신적 표적치료제 치료의 적응증이 되지 못하며, 종양 크기와 질병 진행 속도 등을 고려하여 치료 대상 환자와 치료 시작 시기를 결정하여야 한다.
2016.3.11.대한갑상선학회 춘계학술대회 講演
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2016/03/16 16:58 2016/03/16 16:58
1. 갑상선결절과 갑상선암 갑상선결절은 갑상선초음파검사 없이 육안적으로 보이는 고이터 (갑상선종)나 만져지는 경부 종괴 형태로 진단되던 1960년대에도 매우 흔하게 보고되어 인구의 1-6 %에서 존재하는 것으로 알려졌다.1 경험이 있는 의사가 촉진으로 진단 가능한 갑상선결절의 크기가 통상 1 cm 이상이므로 1990년대 이후 고해상도 갑상선초음파검사가 대중화 되면서 그보다 작은 만져지지 않는 갑상선결절을 포함하여 실제 갑상선결절 유병률이 19-68 % 정도로 더 높게 보고되었으며, 일반적인 갑상선질환의 특성과 마찬가지로 여성과 고령 인구에서 더 흔한 것으로 알려져 있다.2,3 갑상선결절은 이처럼 매우 흔하게 발생하는 질환이지만 대부분의 경우 증식성 결절 (adenomatous hyperplasia)로서 악성의 가능성이 없고 4 cm 이상 크기가 커지지 않는 이상 대부분 특이 증상을 일으키지 않아 임상적으로 크게 문제가 되지 않는 경우가 많다. 갑상선암은 전체 갑상선결절의 5 % 내외를 차지하는 것으로 알려져 있다. 임상적인 위험인자로서 나이, 성별, 경부 방사선 조사 과거력, 갑상선암의 가족력 등이 영향을 미치는 것으로 알려져 있으나, 실제 다양한 임상 연구의 시기, 방법, 대상 환자군 등에 따라 결과에 많은 편차를 보일 수 있기 때문에 개별 환자에서 임상적인 과거력 및 가족력 등에 따라서 갑상선암 검진이나 결절에 대한 추가 검사 시행 여부를 결정해야 하는지에 대해서는 명확한 결론을 내리기 어렵다.4 2. 갑상선암 조기검진 필요성 갑상선암의 경우 그 조직학적 유형에 따라 서로 다른 임상적 특징을 보이고 정상 갑상선세포의 세포생리적 특성을 얼마나 보존하고 있느냐를 일컫는 분화도에 따라 상이한 악성도와 질병 진행 속도를 보이는데, 실제로는 비교적 진행이 느리고 치료 반응과 예후가 좋은 분화암이 90 % 이상을 차지한다. 또한 한국의 경우 여포암보다 초음파검사와 세포검사에서 보다 더 뚜렷한 특징을 보이는 유두암이 90 %에 이를 정도로 대부분을 차지하며 그 중 BRAF 유전자변이에 의한 유두암이 80% 정도로 외국보다 높은 빈도로 발견된다는 점이 특징적이다. 이는 수술 전 갑상선초음파 및 세침흡인검사, BRAF 유전자변이 검사 등을 통해 조기 진단할 수 있는 가능성을 더 높이는 요인으로 작용할 수 있다. 그러나 통계적인 데이터에 입각하여 갑상선암 조기 검진이 질병으로 인한 사망률 감소에 기여하는지 입증하는 것은 쉽지 않다. 그 원인으로는 일반적으로 느리게 진행하는 갑상선암의 임상적 특성과 함께, 최근 20-30년간 갑상선암의 조기 진단으로 인하여 치료 시점에서의 갑상선암 위험도 자체가 감소한 것 또한 고려할 수 있다. 실제로 1990년대 확립된 갑상선 전절제술과 수술 후 방사성요오드치료라는 갑상선암의 치료 원칙이 최근 증가하고 있는 초기 갑상선암의 경우 사망률 감소에 미치는 효과가 크지 않기 때문에 전이나 주위조직 침범이 없는 미세 갑상선암의 경우 추가적인 방사성요오드치료 없이 일엽절제술만으로 치료할 수 있도록 권고되는 것도 조기 진단에 따른 갑상선암 환자군의 특성 변화를 시사한다고 볼 수 있다.5 결론적으로, 경부 초음파검사를 통하여 갑상선결절 및 갑상선암의 조기 진단이 가능하지만 거시적인 시각에서 이러한 조기 검진이 갑상선암으로 인한 사망률을 감소시킨다는 증거는 불충분하다. 그러나 다른 한편으로, 갑상선 초음파를 이용한 검사 방법이 간단하고 비침습적이라 환자의 부담이 크지 않은 점, 조기 진단된 갑상선암의 경우 적절한 치료와 관리가 이루어질 경우, 진행된 갑상선암의 치료 과정에 따르는 심각한 합병증과 재발 위험 등을 줄여줄 수 있다는 이점이 있기 때문에 환자 입장에서의 개별적인 득실을 신중하게 고려할 필요가 있다. 3. 갑상선암의 적절한 진단적 접근 갑상선암의 조기 진단의 득실에 관해서는 현재까지의 임상연구 결과만을 종합했을 때 명확한 결론이 없으며, 소모적인 논쟁보다는 전향적인 연구가 더 필요한 시점이라고 할 수 있다. 반대로, 진행성 갑상선암의 경우 전통적인 방사성요오드 치료 이외에 최근 표적치료제 등의 내과적 치료가 시도되고는 있으나 완치 가능한 치료 방법이 없는 것도 현실이다. 또한 다른 상피암과 달리 갑상선암의 경우 수술적 절제 이전에 갑상선암에 대한 조직병리적 확진이 불가능하다는 특성이 있다. 따라서 개별 환자에 대한 진료 현장에서는 그것이 검진이든 증상을 호소하는 환자에 대한 검사이든 초음파검사상 이미 발견된 갑상선결절에 대하여 갑상선암의 위험도를 정확히 파악하고 적절한 임상적 후속 조치를 취하고 환자와 지속적으로 소통하는 것이 매우 중요하다. 이를 위해서는 갑상선암의 기본적인 병리조직학적 특성을 이해하고 이에 근거한 영상의학적 초음파검사 소견을 해석하는 것이 필수적이다. 갑상선암의 대부분을 차지하는 갑상선유두암은 세포학적인 핵 이형성 (nuclear atypia)과 조직학적 성장 양상이 매우 특징적이며 이로 인하여 갑상선초음파검사상 양성 종양과 비교하여 뚜렷하게 구별되는 특징을 보인다. 최근 수많은 초음파검사 데이터가 누적됨에 따라 갑상선유두암의 진단을 예측할 수 있는 초음파검사 소견은 매우 상세하고 체계적으로 확립되어 있다.6 따라서, 널리 알려진 미세석회화, 불규칙한 종양 경계, 저(低)에코성 병변 등의 악성 시사 소견들을 숙지하고 의심스러운 결절에 대한 세침흡인검사를 시행함으로써 갑상선유두암을 감별할 수 있다. 문제는 10-20 %를 차지하는 갑상선여포암 또는 여포변종성 유두암, 드물게 발견되는 갑상선 수질암 등의 경우 특이적인 초음파 소견이 없으며 세침흡인검사 결과에서도 악성을 확진할 수 있는 세포학적 소견이 불명확하므로 한계가 있다. 상대적으로 드물지만, 초음파검사 소견에만 입각하여 갑상선결절을 감별할 경우 갑상선유두암 이외의 갑상선암을 놓칠 수 있는 위험이 있다. 따라서 크기가 큰 갑상선결절의 경우 악성을 시사하는 갑상선초음파검사 소견이 없는 경우라도 세침흡인검사를 통하여 여포성 종양의 가능성을 파악하는 것이 중요하다.7 또한 세침흡인검사 결과는 조직병리학적 확진이 아니므로 양성 결과의 경우에도 2 % 내외의 악성 가능성이 존재한다. 따라서 1-2년 간격의 초음파 추적 검사를 통하여 결절의 크기와 성상 변화를 확인할 필요가 있다. 4. 결론 최근 대두되는 갑상선암의 과잉 진단, 치료에 관한 논란에는 갑상선암 조기 진단에 따른 환자와 질병군의 특성 변화가 간과되는 측면이 있다. 실제로 조기 진단에 따른 질병 위험도 감소에 따라 치료의 강도가 하향 조정되는 추세가 있으며 이로 인한 치료 부담 및 합병증 확률의 감소가 개별 환자 입장에서는 조기 진단의 이득이 될 수 있다. 실재하는 질병에 대한 “과잉 진단”에 대한 논란은 진단에 부합하는 의학적 치료 방향을 제시할 수 있을 때 사라진다. 결국 정확한 진단과 이에 상응하는 적절한 치료가 이루어졌는지가 중요하다. 2016.2.14.대한산부인과학회 워크숍 講演 참고문헌 1 Vander, J. B., Gaston, E. A. & Dawber, T. R. The significance of nontoxic thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med 69, 537-540 (1968). 2 Tan, G. H. & Gharib, H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med 126, 226-231 (1997). 3 Guth, S., Theune, U., Aberle, J., Galach, A. & Bamberger, C. M. Very high prevalence of thyroid nodules detected by high frequency (13 MHz) ultrasound examination. Eur J Clin Invest 39, 699-706, doi:10.1111/j.1365-2362.2009.02162.x (2009). 4 Hegedus, L. Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med 351, 1764-1771, doi:10.1056/NEJMcp031436 (2004). 5 Mazzaferri, E. L. & Jhiang, S. M. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 97, 418-428 (1994). 6 Haugen, B. R. et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 26, 1-133, doi:10.1089/thy.2015.0020 (2016). 7 Shin, D. Y. et al. Thyroid cancers with benign-looking sonographic features have different lymph node metastatic risk and histologic subtypes according to nodule size. Endocr Pathol 25, 378-384, doi:10.1007/s12022-014-9327-6 (2014).
2016/02/15 17:44 2016/02/15 17:44
변형된 갑상선암 위험도 계층화 2015년 ATA 가이드라인에서 개정된 내용 중 분화 갑상선암 수술 후 추적 관찰 방법으로 제시된 역동적인 위험도 계층화(Dynamic risk stratification)에 대해 알아보겠다. 질병 특이적 사망률 예측에 사용되는 AJCC/UICC 병기(TNM)는 갑상선암에서 임상적으로 사용되기에는 한계가 있다. 따라서 2009년 ATA 가이드라인에서는 갑상선암의 재발률을 예측하기 위해 3층 위험도 계층화 시스템을 제시했다. 2015년에 개정된 가이드라인에서는 3층 위험도 계층화 시스템은 유지하되 당시 고려되지 않았던 여러 위험 요인을 고려한다. 각 군의 실질적 재발 위험을 개인화하고 예측하기 위해 변형된 위험도 계층화 시스템을 제시하고 있다.사용자 삽입 이미지 3층 위험도 계층화에 따르면 갑상선암 환자는 재발의 위험에 따라 저위험군, 중간위험군, 고위험군의 3군으로 나눌 수 있는데 각 군마다 초기 치료 후 질병의 증거가 없는 상태(no evidence of disease, NED)에 이르는 환자, 구조적 질병 재발이 일어나는 환자의 비율이 다르다는 한계가 있었다. 동일군 내에서도 일부 환자는 재발하고 일부 환자는 NED로 가는 것이다. 이는 2009년에 제시된 위험도 계층화에 갑상선암의 재발과 연관된 모든 임상병리적 지표를 반영하고 있지는 않기 때문이다. 그 이후 임상 연구와 분자생물학 연구를 통해 밝혀진 여러 예후 인자, 즉 림프절 침범의 범위, 돌연변이 상태, 그리고 소포의 혈관 침습 정도가 2015년 변형된 위험도 계층화에 추가적으로 반영됐다고 볼 수 있다. 기존의 위험도 계층화에 추가된 위험 요인 지난 10여년 동안 갑상선 유두암 환자의 예후를 예측하는 데에 BRAFV6OOE 유전자 변이가 중요하다는 연구 가 다수 발표됐다. 여러 연구 결과를 종합하면 BRAF 유전자 변이 단독으로는 사망률을 예측하기에 부족하지만, 재발률 예측에 대한 검정력은 유의성이 있다고 인정되고 있다. 아울러 림프절 전이, 원격 전이, 나이 등 종래의 임상병리학적 위험 요인과 BRAF 유전자 변이를 복합적으로 평가할 경우 사망률 예측에도 유의성이 있다. 2015년 ATA 가이드라인에도 기존의 3층 위험도 계층화에 BRAF 유전자 변이가 중요한 위험 요인으로 추가됐다. 결절이 1cm 이상이고 BRAF 유전자 변이와 TERT 프로모터 유전자 변이가 동반돼 있으면 상대적으로 예후가 불량하다. 예를 들어 피막침범이 없이 갑상선 내에 국한된 1 cm 이상 병변의 경우 기존의 위험도 계층화에서는 저위험군으로 분류됐지만 변형된 위험도 계층화에서는 BRAF 유전자 변이가 없으면 여전히 저위험군이지만 BRAF 유전자 변이가 있는 경우 중위험군으로 위험도가 상향 조정된다. 이와 같이, 더욱 세분화된 위험도 계층화를 통해 재발률을 예측할 수는 있으나 이에 따라 치료 방침을 변경하는 경우 궁극적으로 환자의 예후에 어떤 영향을 미칠지에 대한 데이터는 아직 없기 때문에 유전자 돌연변이 검사가 일상적으로 권고되지는 않는다. 그러나 환자의 BRAF 유전자 변이 관련 정보가 있는 경우 기존의 위험 요인과 더불어 위험도 계층화에 사용할 수 있다. 한편 2015년 가이드라인에서는 림프절 전이의 크기와 개수도 재발의 위험 요인으로 언급하고 있다. 동일한 N1 질환이라 하더라도 림프절 전이의 크기, 개수에 따라 예측 재발률이 5% 미만인 저위험군 N1 질병과 20% 이상인 고위험군 N1 질병으로 분류된다. 역동적인 위험도 계층화 처음에 재발 위험을 평가했더라도 100% 정확하게 예측하기란 불가능할 뿐 아니라 시간이 지나면서 질병의 임상 경과와 치료에 대한 반응이 달라짐에 따라 재발률과 사망률이 변할 수 있다. 따라서 초기 치료 후 추적 관찰을 하면서 치료에 대한 반응을 보고 위험도를 재평가하는 것이 역동적인 위험도 계층화이다. 치료에 대한 반응은 우수한 반응, 생화학적 불완전 반응, 구조적 불완전 반응, 불확정 반응의 4가지로 분류할 수 있다. 역동적인 위험도 계층화의 임상적인 유효성은 기존 재발 위험도 계층화 중 중간위험군 환자의 추적관리에서 두드러진다. 중간위험군의 경우 구조적 질병 재발로 이어질 확률이 21%로 저위험군에 비해 월등히 높으나 이들 환자군 중 NED로 갈 확률 또한 57%로 재발 확률보다 3배 가까이 높다. 즉, 중간위험군 환자의 2/3는 재발하지 않는데 이러한 환자들에게 적극적인 치료를 계속하면 임상적 이익보다 오히려 합병증 발생 등 손실이 클 수 있다. 이와 같이 역동적인 위험도 계층화를 활용해 치료의 강도를 낮출 수 있다. 결론 변형된 역동적 위험도 계층화를 통해, 초기 치료 후 반응에 따라 재발 또는 사망의 위험도를 다시 평가해 고위험군 환자는 임상적 이익에 초점을 맞추어 적극적으로 치료하고 저위험군 환자는 치료에 수반되는 합병증을 최소화하는 방향으로 양단의 치료 전략을 수립할 수 있다. 2015. 청년의사 심포지엄 講演 http://www.docdocdoc.co.kr/news/newsview.php?newscd=2015122100016
2016/01/12 13:57 2016/01/12 13:57
한국에서 의료보험법이 제정되어 의료보험조합을 설립할 수 있게 된 것은 1963년이나, 실질적으로 500인 이상 근로자가 있는 사업장에 한하여 강제 가입을 골자로 하는 사회보험 성격의 직장의료보험이 실시된 것은 1977년부터이다. 이후 한국의 의료보험은 세계적으로 유래가 없을 정도로 빠르게 정착되어 1988년 5인 이상 사업장 및 농어촌 지역으로 확대되었고 이듬해인 1989년 도시 지역 의료보험이 시행되며 전국민 의료보험의 시대로 접어들었다. 2000년에는 지역 의료보험 조합과 직장 의료보험을 단일화하여 국민건강보험으로 공식 명칭이 변경되었다. 1977년 본격적인 “의료보험”이 도입된 이후 2000년에 “국민건강보험”으로 명칭이 변경된 것은 이 기간 동안 있었던 한국의 경제 사회적 발전과 함께 의료 서비스를 바라보는 사회적인 합의 내용에 있어 큰 변화가 있다는 것을 시사한다. 건강보험제도를 주축으로 하는 한국의 의료 시스템은 단순히 질병이라는 재난에 대한 구호의 개념을 넘어 포괄적인 의미의 “건강”이라는 가치 추구를 향한 더 큰 국민적 욕망에 부응해야 하는 과제를 맡게 되었다고 할 수 있다. 즉, 한국의 의료보험 도입과 확대 과정 자체가 절대 빈곤에서 벗어나 산업화를 이룩한 경제 발전의 역사와 궤를 같이 하고 있으며 그 결과 피보험자인 환자들의 질환 양상 및 의료 욕구 또한 큰 폭으로 변화했다. 영아사망률, 기대여명 등의 전통적인 보건 지표가 호전된 수준을 넘어서 첨단 의료 장비의 보급, 의료 인력 및 기술의 양적 질적 발전 또한 경제협력개발기구 회원국과 견주어 세계적인 수준에 도달하였고 높은 의료 접근성에 힘입어 국민들이 국가 의료 체계에 바라는 기대치도 단순한 질병 치료의 개념을 포함하여 건강 관리와 조기 진단, 만성 질환 관리, 희귀/난치성 질환에 대한 신 의료 기술 및 신약 치료, 말기 질환에 대한 완화 의료에 이르기까지 매우 다양화, 고도화 되었다. 내분비대사질환은 이러한 보건 의료 환경의 변화를 단적으로 보여주는 분야 중 하나라고 할 수 있다. 한국에 의료보험이 도입되고 확대 정착되는 기간은 전 세계적으로도 내분비학의 학문적 발전과 임상 의학에서 차지하는 비중이 증가해 온 시기와 일치한다. 이십 세기 초부터 여러 호르몬과 내분비 기관의 기능이 학문적으로 규명되기 시작한 이래, 1960년대 이후 방사 면역 측정법의 도입으로 혈중 호르몬 농도 측정이 임상적으로 가능하게 되었으며 유전자 재조합 기술 등을 이용한 합성 호르몬의 개발로 인하여 내분비기능이상에 대한 치료 또한 가능하게 되었다. 또한 당뇨병을 중심으로 진행된 대규모 전향적 연구들을 통하여 내분비대사질환에 대한 적극적인 진단과 치료가 뇌심혈관질환 등 전통적인 중증 질환의 일차 예방을 가능하게 한다는 것이 입증되었다. 이러한 내분비학 자체의 발전과 함께, 급격한 사회 경제적 환경의 변화로 인한 인구 고령화, 청장년층의 내분비대사질환 이환율 증가 등에 의하여 내분비대사질환과 관련된 의료 수요는 지속적으로 증가하고 있다. 내분비대사내과 분야의 진료 과정은 기타 임상 분과와 비교하여 시술 등의 구체적인 의사 행위보다는 혈액검사, 영상검사 등에 더욱 의존적이며 치료 과정 또한 장기간의 다양한 경구 약제를 통한 약물 치료가 주를 이룬다는 특징이 있다. 명백한 임상 증상이 없는 질병 단계에서의 건강검진 대중화 및 조기 진단 기술의 발달과 신약 개발의 활성화로 인하여 이러한 특성은 과거보다 더 확연해지고 있다. 보험료라는 한정된 가용 자원을 기반으로 최대한 의료 보장성을 강화해야 하는 정책적 입장에서 내분비대사질환 진료와 관련된 대부분의 심사 평가 과정은 검사 항목의 규모와 약제 처방의 적정성 감시에 집중되어 있다. 그러나 한편으로 내분비내과 전문의가 제공하는 근본적인 의료 서비스는 검사 행위 또는 처방하는 약제 자체라기보다는 일종의 solution shop으로서, 현재 환자의 질병 단계에서 필요한 검사의 종류와 우선 순위가 무엇이고 그에 맞는 적절한 치료 방향이 무엇인지 고민하고 결정하는 판단 과정 자체에 있다. 즉, 의료비 절감이라는 궁극적인 목표를 위해 의료 현장에서의 진단과 치료 과정을 통제하는 것이 심사 평가 과정의 본질이라면, 기계적이고 획일화된 진료 패턴을 넘어서서 능동적으로 가장 효율적인 최소한의 검사 항목을 선정하고 최적의 치료 전략을 수립할 수 있는 의료 자원 또한 의료진의 경험과 숙련도에 기반한 의학적 판단 능력이다. 그리고 다른 하드웨어적 의료 인프라와 마찬가지로 의료진 자체의 임상적 능력이 계발, 유지되고 전수되는 데에는 사회적 합의에 따른 비용 투자가 요구된다. 최근 화두가 되고 있는 빅데이터, 인공지능 등 정보기술의 의학적 활용에 따라 의사 결정자로서 임상의사의 역할은 향후 점점 더 약화될 것이 예상된다. 그럼에도 불구하고 현재 임상 현장에서 의료진의 역할은 보험 시스템이 수가의 개념으로 지불해야 하는 비용 차원에만 그치는 것이 아니라 검사, 진단, 치료 과정 전반에 개입하고 다른 비용 수준을 상호 유기적으로 조절할 수 있다는 점에서 매우 중요하다. 표준화된 알고리즘을 따라가는 수동적인 의료진의 역할 뿐 아니라, 보다 거시적인 차원에서 의료 정책 철학이 수립되는 과정에 의료진의 임상 경험이 합리적으로 수렴되고 이를 바탕으로 진료 행태가 능동적으로 진화하는 것이 지속적인 의료 수요가 증가하는 현실에서 공급자, 이용자 모두의 도덕적 해이 및 의료 서비스 자체의 질적 저하의 위험을 견제하며 장기적으로 의료비 절감에 도움이 될 수 있다. 2015.10.30. 대한내분비학회 학연산 및 추계심포지엄 보험위원회 講演
2016/01/12 13:46 2016/01/12 13:46

오늘은 우리가 갑상선기능검사 이상 소견을 보았을 때 전형적인 일차성 갑상선질환 외에 어떠한 원인들을 생각해보아야 할지에 관해 말씀 드리겠습니다. 강의 제목 그대로 한다면 비갑상선질환 (non-thyroidal illness)”이 대표적인 원인이겠지만, 실제 입원환자에서 흔히 볼 수 있는 질환이므로 오늘은 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 아급성 갑상선염 등 일차성 갑상선기능이상과 독성 결절을 제외한 비전형적인 갑상선기능검사 이상의 원인에 대해서 전반적으로 알아보도록 하겠습니다.

 

갑상선호르몬은 시상하부-뇌하수체-갑상선 축 (axis)에 작용하는 음성되먹이기전 (negative feedback)에 의해서 합성과 분비가 조절이 되며, 대부분 전구 호르몬 (prohormone) T4 형태로 분비가 되고 여러 가지 결합단백질과 결합해서 혈액을 통해 운반된 다음 표적세포 내로 들어가게 되고 활성 호르몬인 T3로 대사된 다음 핵 내 갑상선호르몬 수용체 및 co-factor들과의 복잡한 상호작용을 거쳐서 다양한 유전자 발현을 조절합니다. 하지만 우리는 보통 임상적으로 갑상선기능을 평가하는 데에 있어서 이 과정에 관여하는 모든 인자들이 정상이라는 가정 하에서 혈중 TSH와 갑상선호르몬 농도만을 측정하게 됩니다. 갑상선기능을 해석하는 알고리즘을 보면 간단히 말해서 TSH와 유리 T4를 중심으로 각각의 호르몬이 정상치에서 벗어나 반대방향으로 변하는 경우에 일차성 갑상선기능이상을 진단하게 된다고 할 수 있습니다. 그러나 다양한 경우에 이러한 전형적인 갑상선기능검사 이상 양상에 들어맞지 않는 경우를 만나게 되는데, 이 경우에 갑상선 자체의 호르몬 합성과 분비 기능을 제외한 다양한 단계에서 검사 결과에 영향을 미치는 원인들을 함께 고려하는 것이 필요하다고 하겠습니다. 사실 매우 다양한 원인들이 있겠으나, 실제 일차 진료 시에 접하게 되는 대부분의 갑상선기능검사 이상은 갑상선염에 의한 일차성 기능이상이 대부분이기 때문에 그 외의 질환에 대해서 자세히 아는 것보다는 다양한 원인들에 대해서 감별진단의 목록으로 염두하고 의심하는 것이 중요하며 또 너무 성급하게 잘못된 치료를 시작하지 않는 것이 오히려 더 중요할 수도 있겠습니다. 오늘은 편의상 TSH 수치를 중심으로 각각 억제되고 상승되었을 경우 어떤 질환들이 있는지 또 갑상선기능검사 결과에 영향을 미치는 약물에는 어떤 것들이 있는지 간단히 살펴보겠습니다.

 

먼저 오늘 강의 제목과 가장 일치하는 질환이라고 할 수 있는 비갑상선질환 (non-thyroidal illness syndrome)이 있습니다. 보통 패혈증, 쇼크와 같은 급성 중증질환이나 수술, 외상 등 육체적인 스트레스 상황에서 기존에 뇌하수체, 갑상선기능이상이 없던 경우에 나타나는 다양한 갑상선기능검사 이상을 말하는 것입니다. 예전부터 환자에서 보이는 이상 소견이나 갑상선기능은 정상이라는 의미에서 sick euthyroid syndrome, 또 혈중 T3의 감소가 전형적인 소견이기 때문에 low T3 syndrome으로도 불려왔는데, non-thyroidal illness가 공식적인 용어입니다. 한마디로 T3 감소를 시작으로 점차적으로 T4, TSH까지 다 감소하면서 마치 중추성 갑상선기능저하증과 유사한 검사 소견을 보이게 되는데, 이는 기본적으로 급성질환에 의한 catabolic status에서 에너지 손실을 줄이려고 하는 적응 기전으로 생각되고 있고, 이 경우 갑상선기능저하증에 준해서 갑상선호르몬 보충을 해주는 것에 대한 이득이 입증되어 있지 않기 때문에 특별한 치료는 하지 않습니다. 실제로 중환지실 환자들을 대상으로 한 연구를 보면 비갑상선질환이 지속될수록 시상하부에서 TRH 발현이 줄어들고 야간에 정상적으로 보이는 TSH surge가 감소하는 것을 볼 수 있고 혈액 검사 상으로는 T3 감소를 보이면서 비활성형인 rT3가 증가하는 것을 볼 수 있습니다. 실제 세포 내에서 갑상선호르몬 대사에 관여하는 탈요오드화효소 활성도 변화가 되는데, 말초에서 주로 T3 변환을 담당하는 D1이 감소하고 비활성형을 만드는 D3가 증가하는 것이 특징적이고 반대로 중추신경계에서 T3 변환을 담당하는 D2 활성도가 증가하기 때문에 갑상선호르몬 감소에 의한 TSH가 증가가 나타나지 않아서 중추성 갑상선기능저하증과 비슷한 상황에 놓이게 되는 것이라고 할 수 있습니다. 여기에는 다양한 원인들이 있는데 우선 급성기에 겪게 되는 금식 상황의 영향도 있겠고, 중환자실에서 흔히 투여되는 dopamine 등의 inotropics들이 TSH 분비와 갑상선호르몬 수치를 감소시키는 효과가 있는 것도 중요한 원인이 됩니다. 그 외 glucocorticoid를 비롯한 다양한 스트레스 호르몬, 염증성 사이토카인 등이 뇌하수체에서의 TSH 분비를 억제하는 것도 잘 알려진 사실입니다. 이러한 현상은 전신상태가 호전되면서 점차 회복이 되는데 T3, T4가 감소된 상태에서 우선 TSH surge 가 먼저 일어나기 때문에 오히려 회복기에는 일차성 갑상선기능저하증으로 오인될 수도 있겠습니다. 외래 진료 시에도 이와 비슷한 상황은 많이 볼 수 있습니다. 증상이 없는 환자에서 갑상선결절 등 기타 원인에 의해 시행한 갑상선기능검사에서 T3, TSH 가 특별한 증상이나 과거력이 없이 감소한 경우에 스테로이드 복용력이나 주사 투여 등의 원인이 없는지 꼭 확인하는 것이 필요합니다.

 

그럼, 이러한 비갑상선질환과 중추성 갑상선기능저하증을 어떻게 구분하는가? 사실 혈액검사 소견만으로 이 둘을 구분할 수는 없습니다. , 임상양상을 주시하는 것이 중요한데 일단 뇌하수체 질환으로 인한 갑상선기능저하증은 매우 드물고 또 대부분 뇌하수체 종양, 부신기능저하증 등 전반적인 뇌하수체질환 관련 증상이나 과거력을 동반하는 경우가 많다는 점을 기억하실 필요가 있습니다. , 뇌하수체기능저하증이나 종양이 의심되는 임상증상이 없을 경우 갑상선기능 이상 만을 가지고 중추성 갑상선기능저하증을 의심하거나 MRI 등 추가적인 고가의 검사를 우선적으로 고려하기 이전에 기타 원인의 가능성을 항상 먼저 고민해볼 필요가 있습니다. 중추성 갑상선기능저하증을 유발하는 원인들을 보시면 실제 뇌하수체 종양, 감염, 염증성 침윤 등 일반적인 뇌하수체기능저하증의 원인과 동일한 것을 알 수 있습니다. 임상 양상 또한 중추성 갑상선기능저하증은 일차성 갑상선기능저하증과 확연히 다른 특징을 보이는데, 갑상선기능저하증의 전형적인 두껍고 부어있는 얼굴이 아닌, 오히려 뇌하수체 기능저하증 환자가 흔히 보이는 얇고 주름진 얼굴 피부를 관찰할 수 있어서 이를 pituitary myxedema라른 표현으로 부르기도 합니다.

 

마지막, 세 번째로 정상 임신을 비롯하여 hCG 효과에 의한 TSH 감소를 생각할 수 있는데 여기에서는 융모성 질환의 예를 들어보겠습니다. hCG TSH, FSH, LH 등 다른 glycoprotein superfamilyalpha subunit을 공유하는데 TSH의 만분의 일 정도의 강도로 TSH 수용체를 자극하는 효과가 있습니다. 따라서 hCG가 높아 입덧이 심하다든가 태반 융모성 종양에 의해서 hCG 분비가 매우 높아졌을 때 갑상선중독증상을 유발할 수가 있습니다. 실제로 정상임신에서 여러 가지 이유로 갑상선호르몬의 요구량 자체가 증가하기 때문에 hCG에 의한 갑상선 자극이 생리적으로 도움이 될 수 있는 것인데, 이것이 병적인 상태로 과도할 경우에 문제가 되는 것입니다.

 

다음은 TSH의 증가를 보이는 경우인데, 크게 갑상선호르몬 저항성증후군과 TSH 분비 뇌하수체 종양을 염두 해 두시면 되겠습니다. 먼저 갑상선호르몬 저항성 증후군은 다양한 원인이 아직까지 다 규명되지는 않았으나 가장 흔하게 알려진 원인은 핵 내 갑상선 호르몬 수용체인 TR 베타 유전자 돌연변이가 약 85%에서 원인으로 알려져 있고 갑상선호르몬을 고 용량 투여하여도 TSH가 억제되지 않는 것이 특징입니다. 나머지 15%의 원인은 명확히 설명되지 않는데, 이론적으로, 갑상선호르몬 불응성 (insensitivity)의 원인은 매우 다양해서 갑상선 호르몬의 작용에 관여하는 수송단백질, 호르몬 대사 이상, 또는 co-factor들의 기능 이상에 의한 것으로 생각되고 있고, 최근에 TR 알파 유전자 변이에 의한 사례도 일부 보고된 것이 있지만 정확한 임상적인 의미에 대해서는 아직 알려진 바가 없습니다. 대표적인 TR 베타 유전자변이에 의한 갑상선호르몬 저항성 증후군의 경우에는 갑상선호르몬 수용체의 불응성이 혈중 갑상선호르몬 증가로 인하여 어느 정도는 보상되고 있어서 특별한 증상이 없는 경우가 많은데, 신체 각 부위마다 또 사람마다 갑상선호르몬 수용체의 타입과 발현 양상이 다르기 때문에 국소적으로 갑상선중독증상 또는 갑상선기능저하증 증상이 나타날 수 있고 TSH 증가로 인한 고이터가 문제가 될 수 있습니다. 특히 심장 그리고 뼈 같은 경우 TR 베타가 아닌 알파에 주로 발현하는 장기이기 때문에 증가된 갑상선호르몬에 의한 증상을 유발할 수도 있습니다.

 

갑상선호르몬저항성에 대한 확진과 TSH 분비 뇌하수체종양과의 감별을 위해서는 TRH 자극 검사나 T3 억제 검사 등의 dynamic study를 하는 것이 원칙이지만, 일반적으로 뇌하수체 종양과 관련된 임상증상, 기타 뇌하수체 호르몬 검사, free alpha subunit의 증가 유무 등을 통해서 감별이 되고, TR 베타 같은 경우 140여개의 유전자 돌연변이가 잘 알려져 있기 때문에 DNA 염기서열 분석을 통해서도 진단이 가능합니다. 치료는 무증상일 경우 필요가 없고 오히려 증가된 갑상선호르몬 수치에 대해서 잘못된 항갑상선제 투여나 방사성 요오드 치료 등으로 갑상선 기능을 떨어뜨릴 경우 이후의 갑상선 호르몬 보충요법이 굉장히 어려울 수 있으므로 주의해야 합니다. 심계항진이나 고이터 등의 증상이 있을 경우에 베타 차단제나 경우에 따라서는 고 용량 T3를 간헐적으로 투여하는 것이 효과가 있습니다.

 

약물에 의한 갑상선기능이상 중 대표적인 것은 요오드제제인데 아미오다론을 비롯해서 CT 조영제, 종합비타민, 요오드가 함유된 외용 소독제 등을 통하여 흔하게 노출될 수 있습니다. 과량의 요오드 노출로 인한 갑상선중독증상을 방지하려는 Wolff-Chaikoff 효과가 회복되지 않는 것이 원인이라고 할 수 있는데, 기저에 하시모토 갑상선염 등을 가지고 있는 경우가 있고 드물게 그레이브스병 등을 갖고 있는 경우 갑상선기능항진증으로 나타날 수도 있습니다.

 

아미오다론은 요오드 함량이 매우 높을 뿐 아니라 T3 변환이나 갑상선호르몬수용체 결합 등에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 갑상선기능항진증, 저하증을 다 유발할 수 있으나 우리나라와 같은 요오드 충분 지역일 경우 갑상선기능저하증으로 나타나는 경우가 더 흔합니다. 갑상선기능항진증의 경우에도 파괴성 갑상선염에 의한 일시적인 갑상선기능항진증이 많고 드물게 그레이브스병 등을 동반한 경우 갑상선호르몬 합성이 증가하는 type 1 질환으로 나타날 수도 있습니다.

 

그 외에 항경련제가 대표적으로 갑상선호르몬 대사를 증가시켜서 요구량을 높일 수가 있고 칼슘, 철분제, 제산제, 담즙흡착제인 cholestyramine 등이 갑상선호르몬 장내 흡수를 방해하는데, 특히 이미 갑상선호르몬제를 복용 중인 경우에 효과를 떨어뜨릴 수 있어 갑상선호르몬제 증량이 필요할 수 있습니다.

 

결론적으로 비전형적인 갑상선기능이상의 경우 지금까지 말씀 드린 다양한 원인에 대한 검토가 필요한데, 일반적으로 일차성 갑상선질환에 비하여 경증의 임상 양상을 보이므로 명백한 임상증상과 전형적인 갑상선기능검사 이상 소견이 없을 경우에 의심해 볼 수 있고 환자의 기저질환과 투약력 등을 자세히 살피는 것이 중요합니다. 또 대부분의 경우 내분비 전문의의 추적 관리가 필요하기 때문에 진단이 모호할 경우 상급 의료기관으로 의뢰를 함께 고려하시는 것도 좋겠습니다.

- 제 15회 세브란스병원 내분비 연수강좌 講演 (2015.3.29.) -

2015/03/30 14:43 2015/03/30 14:43

작년 갑상선암과 관련하여 과잉진료, 과잉치료 등의 논란이 일면서 과연 우리가 어떻게 이 질병을 다루어야 할 것인가에 대한 고민을 여러 의료 관계자들조차도 한번쯤 하게 됐던 것 같습니다. 이번 강연에서는 갑상선암과 관련된 진료지침이 어떠한 방향으로 변화하고 있는지를 살펴보고자 합니다. 사실 진료지침이라는 것이 기본적으로 의사들이 개인적인 경험에만 의존하지 않고 보다 객관적인 근거에 입각해서 진료할 수 있도록 전문가들의 공통된 의견을 모아서 발표하는 것이기 때문에 여기에서는 구체적인 내용을 다루기 보다는 우리가 각 개인이나 치료자의 입장에서 이러한 다양한 지침들을 어떻게 바라봐야 할지에 관해서 말씀을 드리고 싶습니다.

 

먼저 갑상선결절에 대한 이야기를 안 할 수 없습니다. 일반적으로 갑상선결절은 매우 흔하게 발견이 되고 이 중에 5% 정도의 경우에 암으로 진단이 되기 때문입니다. 1968년에 미국에서 5000명 이상을 대상으로 진행됐던 대규모 인구조사에서 이미 여자의 6.4 %, 남자의 1.5 %의 빈도로 흔하게 갑상선결절이 존재한다고 하는 것이 알려졌습니다. 하지만 이 당시에는 우리가 지금 시행하는 초음파검사가 없었고, 의사가 만져서 결절을 진단하던 시대이기 때문에 상당히 큰 결절만 포함이 되었을 것이라고 생각할 수 있습니다. 그러다가 1990년대 이후에 해상도가 높은 갑상선초음파검사장비가 보편화되면서 실제로 증상이 없는 작은 결절들이 많게는 70%의 사람들에서까지 흔하게 존재한다는 것을 알게 됐습니다. 최근 3-40년간의 변화를 통해서 이전에 만져서 진단하던 것에서 변화하여, 초음파 검사를 통해서 진단을 하게 되고, 또 이전에는 결국 수술적인 절제를 통해서만 갑상선암 여부를 확인하던 것이 수술 전에 초음파검사와 세포검사를 통해서 상당히 정확하게 갑상선암의 가능성을 예측해서 암일 가능성이 높은 경우에만 수술을 하게 됨으로써, 이전에 비해서 괜히 수술하게 되는 경우를 많이 줄일 수 있게 된 것이 사실입니다. 따라서 갑상선결절의 진단 과정에 있어서 초음파 검사는 매우 큰 역할을 할 수 있다고 얘기할 수 있습니다.

 

그런데, 앞서 말씀 드린 대로, 갑상선결절의 5% 정도에서만 갑상선암이 진단이 됨에도 불구하고 실제로 갑상선결절 자체가 굉장히 흔하고 초음파 검사로 이제는 아주 작은 결절까지 발견할 수가 있기 때문에, 결과적으로 이전에 비해서 갑상선암이 진단되는 절대적인 숫자가 크게 증가하는 결과가 생긴 것이고, 이렇게 많이 진단이 되는 갑상선암에 대해서 어떻게 적절하게 치료할 것인가에 대한 여러 논란들이 일어나고 있다고 볼 수 있겠습니다. 결국 이러한 의견들이 각 학회라든지 전문가 집단에 의해서 통일된 의견으로 모아진 것이 진료지침이라고 할 수 있습니다. 여기에는 환자 개인의 의학적인 득실뿐 아니라 전 사회적으로 질병의 치료 과정에서 발생하는 비용과 효과 측면에서의 거시적인 이해득실까지 종합적으로 고려가 됩니다. 그런데 갑상선암의 경우처럼 최근 급격하게 질환의 진단 시기라든지 질환이 임상적으로 진단되는 패턴이 급격하게 변하게 되는 경우 이에 맞추어 기존의 진료지침이 변경될 수도 있겠고, 또한 어떠한 시각에서 질환을 바라보느냐에 따라서 또, 지역적으로 보험제도를 비롯해서 다양한 의료 환경의 차이가 있기 때문에 각 나라마다 또 관련 학회마다 치료지침에 대한 의견이 다를 수가 있습니다.

 

최근에 발표된 국제적인 진료지침들을 보면, 미국 갑상선학회와 임상내분비의사협회가 2009년에 진료지침을 발표를 했었고 우리나라 갑상선학회가 그 다음해에 발표를 했습니다. 올 해 또 개정된 지침이 발표가 될 예정으로 있고, 홈페이지에 가보시면 일반인을 대상으로 한 갑상선암 정보를 얻으실 수 있어서 유용할 것으로 생각이 됩니다. 최근에 미국 국립암센터와 유럽 쪽에서는 영국에서 각각 갑상선암에 대한 진료지침을 또 발표한 적이 있습니다. 그럼 이러한 진료지침에서 어떤 내용을 다루고 있는가? 사실 갑상선결절의 진단부터 수술, 그리고 수술 후의 추적검사에 이르기까지 굉장히 방대한 부분을 다루고 있습니다. 이 모든 내용을 제가 다 말씀을 드리려고 하는 것은 아니지만, 환자분들 입장에서도 가장 많이 궁금해하시는 부분이라서 갑상선결절에서 세침흡인검사를 하는 결정, 또 수술 방법, 그리고 수술 후에 방사성 동위원소 치료에 대한 부분에 관해서만 예를 들어서 간단히 말씀을 드리겠습니다.

 

우선 어떤 결절에서 세포검사를 시행하는가 하는 것인데, 최근 대부분의 지침에서 중요하게 생각하는 것은 결국 결절의 크기와 초음파에서 보이는 모양 (악성 시사 소견)이 암일 가능성을 예측하는 데 중요하다고 하는 것입니다. 특히 2009년에 미국갑상선학회에서 5 mm보다 작은 경우에는 굳이 세포검사까지 시행하지 않아도 되겠다고 발표를 한 것이 큰 변화였다고 할 수 있겠습니다. 여기에는 2000년대 이후에 발표된 연구에서 그 동안 30년 이상 관찰한 환자들에서 5 mm 이하의 작은 암의 경우 재발률도 낮고 예후가 좋다는 것이 알려지고, 또 최근에 크기가 작은 결절들이 많이 발견이 되는 상황들이 반영이 된 것이라고 할 수 있겠습니다. 2013년 미국 국립암센터 지침에서는 이 크기에 대한 기준이 1 cm 정도로 상대적으로 높게 제시되는 것을 볼 수 있는데, 사실 이 경우에도 밑에 단서를 달아 놓아서 실제 작은 결절에서 세침흡인 검사를 시행할 것인지 말 것인지는 의사와 환자가 상의해서 잘 결정하도록 권장을 하고 있습니다. 다른 의견도 있어서 작년 영국에서 나온 지침에서는 아예 크기와 관해서는 언급이 없고 결국에는 초음파에서 보이는 모양에 준해서 추가적인 세포검사를 할지 말지 결정하라고 권유하는 것을 볼 수가 있습니다.

 

다음은 수술의 범위에 있어서 갑상선을 다 절제할 것이냐 일부만 절제할 것이냐의 문제입니다. 원칙적으로 갑상선암에 대해서 완전한 수술적 치료를 목적으로 한다면 전 절제가 원칙입니다. 왜냐하면 갑상선조직이 수술 후에 남아 있을 경우에 방사성 요오드 치료 등의 추가 요법이 어렵고 또 남아있는 갑상선에서 재발할 확률이 높기 때문입니다. 이것이 최근에는 아주 초기에 암이 진단이 되는 경우가 많아지고 또 갑상선을 다 떼지 않았을 때 수술 합병증이나 수술 이후의 삶의 질에서 얻는 이득이 또 있기 때문에 아주 초기 암에서는 전절제술을 하지 않아도 된다는 쪽으로 변화하고 있다고 보시면 되겠습니다. 그런데 미국 쪽의 지침에서는 최근 들어서 전절제술을 시행해야 하는 조건을 이전보다 좀 더 줄이려고 하는 경향을 보이는 것을 볼 수는 있습니다. 그러나 여기에는 우리와는 조금 다른 미국의 의료 현실이 고려된 부분이 있는데, 실제 의사의 수술 건수에 있어서 대부분의 갑상선암 수술이 1년에 100개 미만의 적은 숫자의 수술을 하는 의사가 집도하는 경우가 많고 이에 따른 합병증에 대한 우려가 반영된 것이라고도 볼 수 있겠습니다.

 

수술 후 보조요법인 방사성 요오드 치료도 마찬가지입니다. 원칙적으로 수술 후에 육안적으로 보이지 않은 조직을 방사성요오드로 제거해서 완치하는 것이 목표가 되겠지만, 이러한 추가 보조요법의 효과가 병기가 높은 진행된 암에서 확실하게 입증이 되기 때문에 1 cm 보다 작은 초기 암에서 다른 곳에 전이가 없다면 굳이 시행하지 않아도 되겠다는 쪽으로 변화하고 있는 것입니다. 하지만, 종양의 크기라든지 주변조직으로 침범된 정도가 아주 초기암도 아니고 그렇다고 아주 진행된 암도 아닌 중간 정도의 상태를 보일 때는 어떻게 할 것인가? 이런 부분은 아직 정답이 없다고 볼 수 있고 결국 환자 개개인의 여러 가지 특성을 고려해서 치료 방침을 결정하게 되겠습니다. 유럽 쪽 지침도 비슷한 의견을 보여주고 있어서 2014년 영국 갑상선학회 진료지침을 보면 동위원소치료가 꼭 필요한 경우를 강조하고 있고 그 외에 경우에는 굳이 시행하지 않던지 아니면 선택적으로 시행할 것을 권유하고 있습니다.

 

이렇듯 최근의 갑상선암의 진료지침의 경향은 진단 당시의 질병의 진행 상태나 중증도를 잘 판별하여 이에 맞는 치료 강도를 결정하여 환자 별 맞춤치료를 하는 것이 핵심입니다. 이는 일정부분 이전에 비하여 비교적 조기에 진단이 되어 재발이나 전이의 위험도가 낮은 환자들이 늘어난 것이 반영된 결과라고 하겠습니다. 예를 들어 1990년대에 발표된 이전의 임상 연구 결과들을 보면 지금보다 훨씬 많은 수의 환자가 4 cm이상의 큰 종양 크기를 보이는 것을 확인할 수 있으며, 이러한 상황에서는 갑상선암에 대한 수술적 치료 방법 및 추가적인 보조요법의 시행 여부가 환자들의 사망률이나 재발률에 큰 차이를 가져오는 것을 확인할 수 있습니다. 현재 대다수의 환자에서 1 cm 미만의 단계에서 갑상선암이 진단되는 현실을 고려해 볼 때, 과거와 달라진 진단 당시 환자 및 질병 특성의 차이로 인하여 전통적인 갑상선암 치료전략이 마치 효과가 없는 것처럼 보일 수가 있겠으나 최근 30년간의 갑상선암 진료와 관련된 임상적인 패러다임의 변화를 다각적으로 이해하지 못 한 상태에서는 다양한 임상 경과를 보이는 갑상선암을 제대로 진단하고 치료할 수 없으며 치료의 진정한 득실을 가늠할 수도 없습니다.

 

결론적으로, 갑상선암의 진단시기, 초기 치료 강도, 치료 합병증 및 재발 및 추적 검사의 강도는 서로 밀접하게 연관되어있다는 점을 명심할 필요가 있습니다. 현재 질환의 중증도에 따른 치료의 득실을 고려한 맞춤치료 지침은 지속적으로 진화하고 있으며 앞으로도 기대 수명, 동반 질환, 사회경제적 비용 및 개인의 가치관 등 다양한 요인 등이 실제적인 치료 방향 결정에 중요한 영향을 미칠 것입니다. 매우 복잡한 요인을 갖고 있는 현상을 특정 시각에서만 편협하게 바라보고 속단하는 것은 한 개인의 의학적 판단을 내리는데 매우 위험합니다. 특정 질환의 근본적인 병태생리와 경과에 대한 깊이 있는 지식을 갖고 있는 전문가와 충분한 상의를 한 후 본인의 건강에 대한 가치관을 종합하여 합리적인 결정을 내리는 것이 정보 과잉의 시대에서 본원 건강 주권을 지키는 길입니다.

- 2015년 제 5회 세브란스병원 환우 및 일반인을 위한 갑상선암 건강강좌 講演 -

2015/03/20 17:58 2015/03/20 17:58

그레이브스병 (Graves’ disease)은 갑상선기능항진증, 갑상선종()과 함께 일부에서 안구병증, 피부병증 등의 갑상선 외 증상을 동반하는 자가면역질환이다. 1835년 아일랜드 의사 Robert James Graves가 고이터와 안구돌출 등의 임상양상을 기술하였으며, 1956 Adams Purves가 이 병의 원인으로 “long-acting thyroid stimulator (LATS)”의 존재를 발견하였다. 이후 계속된 연구를 통하여 LATS의 정체가 TSH 수용체를 항원으로 하는 자가항체 (TSH receptor antibody, TRAb)라는 사실이 밝혀졌으며, TRAb에 의한 TSH 수용체 자극이라는 그레이브스병의 병리기전이 규명되었다. 혈중 TRAb 측정법의 정확도 또한 현재까지 지속적으로 발전하였으며 이를 통하여 그레이브스병의 진단은 그 임상증상과 함께 TRAb를 효과적인 생체표지자로 이용할 수 있게 되었다. 이는 기타 자가면역질환의 진단이 대부분 복잡한 임상적 진단 기준에 의존하는 것과 대비되는 점이라고 할 수 있다. 그러나, 아직까지 TRAb 측정 결과 자체만으로 그레이브스병을 확진 하기에는 한계가 있으며 최근 발표된 갑상선기능항진증 관련 치료 지침에서도 TRAb 측정은 그레이브스병의 진단 과정에 있어 전통적인 방사성 요오드 섭취 율 측정의 부가적인 대안으로서만 제시되고 있다(1). 이는 이전까지의 상당 수 연구 결과가 민감도가 떨어지는 1세대 갑상선자극호르몬 결합억제 면역글로불린 (thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin, TBII) 측정법을 사용한 것이 원인일 수 있지만, 3세대 TBII 측정법 및 최근 상용화된 luciferase reporter 기반의 bio-assay를 통한 갑상선 자극 면역글로불린 (thyroid-stimulating immunoglobulin, TSI) 측정법의 정확도가 증가한 점을 고려할 경우에도 실제 혈중 TRAb 측정치와 그레이브스병의 임상 증상간 상호 관계는 매우 복잡한 양상으로 나타날 수 있다(2,3). 따라서 TRAb 측정 결과를 해석하고 갑상선기능항진증 환자의 진단과 치료에 적용하는 데에는 그레이브스병 자체의 병태생리와 자가면역기전 및 자가항체 측정법의 원리에 대한 기본적인 지식을 갖고 임상증상과 종합하여 판단하는 것이 중요하다.

 

TSH 수용체 항체의 진단적 가치

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TRAb는 갑상선 여포세포막에 위치한 TSH 수용체의 extracellular Leucine-rich repeat domain (LRD)에 결합하며 cyclic AMP (cAMP) 신호전달체계를 활성화시켜 갑상선기능항진증을 일으키며, 최근에는 TRAb-TSH 수용체 상호작용에 의한 non-cAMP 신호전달체계에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(4). 그러나 실제 그레이브스병 환자 혈액 내의 TRAb의 생물학적 활성도는 매우 이질적이어서 TSH 수용체 자극항체와 TSH 수용체 차단항체, 두 가지 활성 모두를 보이지 않는 중성 TRAb까지 다양한 다() 클론 항체가 혼재되어 있으며, 이들 항체 활성도의 균형 또한 질병 진행 과정을 통해 변화하는 것으로 알려져 있다(5,6). 가장 널리 이용되는 TBII 측정법은 표지화된 TSH (1,2세대 TBII 측정법) 또는 항 THS 수용체 단 클론 항체 (3세대 TBII 측정법) TSH 수용체의 결합을 환자 혈청 내 자가항체가 억제하는 정도를 측정하는 것이므로 TSH 수용체 자극 여부를 구별할 수 없다. 반면 세포 내 cAMP 생성을 측정하는 TSI 측정법의 경우 이론적으로 TSH 수용체 자극항체만을 검출하게 된다. 일반적으로 환자가 임상적으로 명백한 갑상선중독증 상태를 보일 경우, TBII 또는 TSI 측정법을 통해 검출되는 자가항체는 TSH 수용체 자극 기능을 가진 TRAb로 간주할 수 있다. 검사의 정확도와 편리성이 개선된 3세대 TBII TSI 측정법이 널리 상용화된 것이 2000년대 이후의 일이므로 아직 모든 그레이브스병 치료 지침에서 이들 항체 측정법의 진단적 가치가 인정되고 있지는 않지만, 명백한 갑상선기능항진증 환자에서 그레이브스병을 진단하는데 있어 TRAb 측정법은 매우 높은 민감도와 특이도를 보여주고 있다(7,8). 또한 임신부에서의 갑상선기능항진증이나 아미오다론으로 인한 갑상선중독증 (amiodarone-induced thyrotoxicosis) 등 방사성 요오드 섭취 스캔 등의 검사를 할 수 없는 환자에서 기저 원인으로서 그레이브스병을 감별하는 데에도 유용하다. 그러나, 경미한 갑상선기능항진증 또는 갑상선기능저하증을 보이는 하시모토 갑상선염 등에서 TSH 수용체 차단 자가항체가 존재할 수 있으므로 갑상선중독증이 명백하지 않은 환자에서는 TBII 측정 결과의 해석에 주의를 기울일 필요가 있다. 무통성 갑상선염, 산후갑상선염 등 다양한 자가면역성 갑상선염에서 동반되는 파괴성 갑상선중독증 (destructive thyrotoxicosis)의 경우에도 TRAb를 포함한 이질적인 항 갑상선 항체가 생성될 수 있으며 이 경우, 질병의 경과나 그레이브스병을 시사하는 명백한 임상적 증상에 대한 고찰이 없이 3세대 TBII 또는 TSI 측정법으로 TRAb가 검출되었다는 이유만으로 성급하게 항 갑상선제 투여나 방사성 요오드 치료 등을 시행하는 것은 이득이 되지 않는다(9). 반대로 그레이브스병 환자에서도 경미한 증상을 보이는 경우 혈중 TRAb 생성이 충분하지 않아 최신의 민감한 측정법에서도 TRAb가 음성으로 나타나는 경우가 있다(10).

 

그레이브스병 예후 예측인자로서의 유용성

그레이브스병에 의한 갑상선기능항진증은 다른 자가면역질환과 마찬가지로 치료 후 악화와 호전을 반복할 수 있다. 항 갑상선제 투여 기간 동안 대부분의 환자에서 정상 갑상선기능이 유지되지만 약제 중단 이후 장기적인 완치 상태가 유지되는 경우는 50 %에 그치는 것으로 알려져 있다(11). 이전 세대의 초창기 TBII 측정법의 경우 낮은 민감도로 인하여 그레이브스병 재발의 예측에 효용성이 없었으나, 정확도가 개선된 현재의 TRAb 측정법을 이용할 경우, 항 갑상선제 중단 후 초기 재발을 예측하는 데 있어 약제 중단 시점의 TRAb 측정치가 유용하며, 약제 중단 시 TRAb가 존재하지 않을 경우 재발 시점까지의 기간이 길어지는 것으로 보고되고 있다(12). 이론적으로 TSH 수용체 자극 항체만을 보다 선택적으로 검출하는 TSI 측정법이 TBII 측정법보다 그레이브스병 재발에 대한 예측력이 높다는 보고가 있으나 아직까지 결론은 연구마다 다양하여 명확하지 않다(13,14). 또한 TRAb의 절대적인 측정값뿐 아니라 항원결정부위의 특이성 또한 그레이브스병의 치료 경과에 따라 지속적으로 변화하는 것으로 알려져 있으며 이에 따라 항 갑상선제 중단 후 추적 관찰 기간 동안 TRAb 측정값의 변화 추이를 관찰하는 것과 함께 진단 시점보다 더 높은 기준치 (cut-off value)를 적용하는 것도 그레이브스병 재발을 예측하는 데에 도움이 된다(12,14).

 

임신부에서의 TSH 수용체 항체 측정

임신부의 TRAb는 태반을 통과할 수 있으므로, 그레이브스병을 갖고 있는 임신부에서 TRAb 수치가 높을 경우 태아와 신생아의 갑상선중독증을 유발할 수 있다(15). 일반적으로 임신에 따른 면역체계의 변화로 인하여 임신 후반기로 갈수록 그레이브스병에서 TRAb 수치와 TSH 수용체 자극 활성도는 감소하는 것으로 알려져 있다. 그러나 일부 그레이브스병 환자 또는 이전에 그레이브스병으로 치료 받은 후 정상 갑상선기능이 유지되는 환자에서도 임신 기간 동안 높은 수치의 TRAb 가 유지되는 경우 태아에 미치는 영향에 주의할 필요가 있다. 경미한 갑상선기능항진증 자체는 태아 건강에 큰 악영향이 없으나 TSH 수용체 자극항체 및 차단항체는 모두 태반을 통과하여 태아 갑상선기능에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 그레이브스병 환자의 경우 임신 24-28 주 시점에서 TRAb를 측정하여 정상치의 3배 이상 증가를 보일 경우 태아 상태에 대한 정밀한 추적 관찰이 요구된다(16).

 

그레이브스 안구병증과 TSH 수용체 항체

그레이브스 안구병증의 발생에 있어 TRAb가 직접적으로 작용하는 기전은 아직까지 명확히 규명되지 않았으나 임상적으로 안구병증의 중증도 및 질병 경과와 TRAb 수치는 밀접한 연관성을 보인다(17,18). 특히 그레이브스 안구병증에 있어서 기존의 TBII 측정법과 비교하여 TSI 측정치가 보다 더 강한 연관성을 보이는 것으로 보고되고 있다(19). 그러나 현재까지 그레이브스 안구병증의 발생과 악화 요인 및 그 기전이 명백히 규명되지 않은 상황에서, TRAb를 안구병증의 진단 및 치료에 어떻게 적용하여야 하는지에 대한 뚜렷한 결론은 없는 상태이다.

 

TRAb 측정법은 TBII TSI 측정법 모두 여러 세대를 거치면서 그 정확도가 비약적으로 발전하였으며, 초기 진단에서 그레이브스병을 기타 갑상선염에 의한 일시적인 갑상선중독증과 감별하는 데에 매우 유용하고 편리하게 사용할 수 있다. 그러나 그레이브스병 환자에서 TRAb는 다양한 기능적 특성을 가진 자가항체들이 혼재되어 있으므로 높은 정확도의 TRAb 측정법을 이용한다 하더라도 이러한 자가항체의 이질성과 그레이브스병 자체의 복잡한 임상양상과 질병 경과를 모두 예측할 수는 없다. 그레이브스병의 적절한 진단 및 치료를 위해서는 자가항체 측정 결과에 대한 올바른 해석과 함께 환자의 임상적, 생화학적 지표를 종합적으로 고려할 필요가 있으며, 나아가 그레이브스병의 근본적인 병인과 자가면역기전을 규명하기 위한 연구가 지속되어야 한다.

                                                                       - 2015 대한갑상선학회 춘계학술대회 講演 -      

 

 

참고문헌

 

1.        Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN 2011 Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 21:593-646.

2.       Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglohner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G, Usadel KH 1999 Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 84:90-97.

3.        Paunkovic J, Paunkovic N 2006 Does autoantibody-negative Graves' disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res 38:53-56.

4.        Lytton SD, Kahaly GJ 2010 Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: an update. Autoimmun Rev 10:116-122.

5.        Michalek K, Morshed SA, Latif R, Davies TF 2009 TSH receptor autoantibodies. Autoimmun Rev 9:113-116.

6.        Morshed SA, Ando T, Latif R, Davies TF 2010 Neutral antibodies to the TSH receptor are present in Graves' disease and regulate selective signaling cascades. Endocrinology 151:5537-5549.

7.        Zophel K, Roggenbuck D, Schott M 2010 Clinical review about TRAb assay's history. Autoimmun Rev 9:695-700.

8.        Tozzoli R, Bagnasco M, Giavarina D, Bizzaro N 2012 TSH receptor autoantibody immunoassay in patients with Graves' disease: improvement of diagnostic accuracy over different generations of methods. Systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 12:107-113.

9.        Kamijo K, Murayama H, Uzu T, Togashi K, Olivo PD, Kahaly GJ 2011 Similar clinical performance of a novel chimeric thyroid-stimulating hormone receptor bioassay and an automated thyroid-stimulating hormone receptor binding assay in Graves' disease. Thyroid 21:1295-1299.

10.      Mukuta T, Tamai H, Oshima A, Morita T, Matsubayashi S, Fukata S, Kuma K 1994 Immunological findings and thyroid function of untreated Graves' disease patients with undetectable TSH-binding inhibitor immunoglobulin. Clin Endocrinol (Oxf) 40:215-219.

11.      Torring O, Tallstedt L, Wallin G, Lundell G, Ljunggren JG, Taube A, Saaf M, Hamberger B 1996 Graves' hyperthyroidism: treatment with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine--a prospective, randomized study. Thyroid Study Group. J Clin Endocrinol Metab 81:2986-2993.

12.      Carella C, Mazziotti G, Sorvillo F, Piscopo M, Cioffi M, Pilla P, Nersita R, Iorio S, Amato G, Braverman LE, Roti E 2006 Serum thyrotropin receptor antibodies concentrations in patients with Graves' disease before, at the end of methimazole treatment, and after drug withdrawal: evidence that the activity of thyrotropin receptor antibody and/or thyroid response modify during the observation period. Thyroid 16:295-302.

13.      Giuliani C, Cerrone D, Harii N, Thornton M, Kohn LD, Dagia NM, Bucci I, Carpentieri M, Di Nenno B, Di Blasio A, Vitti P, Monaco F, Napolitano G 2012 A TSHR-LH/CGR chimera that measures functional thyroid-stimulating autoantibodies (TSAb) can predict remission or recurrence in Graves' patients undergoing antithyroid drug (ATD) treatment. J Clin Endocrinol Metab 97:E1080-1087.

14.      Hwang S, Shin DY, Song MK, Lee EJ 2014 High cut-off value of a chimeric TSH receptor (Mc4)-based bioassay may improve prediction of relapse in Graves' disease for 12 months. Endocrine.

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17.      Eckstein A, Esser J, Mann K, Schott M 2010 Clinical value of TSH receptor antibodies measurement in patients with Graves' orbitopathy. Pediatr Endocrinol Rev 7 Suppl 2:198-203.

18.      Vos XG, Smit N, Endert E, Tijssen JG, Wiersinga WM 2008 Frequency and characteristics of TBII-seronegative patients in a population with untreated Graves' hyperthyroidism: a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf) 69:311-317.

19.      Ponto KA, Kanitz M, Olivo PD, Pitz S, Pfeiffer N, Kahaly GJ 2011 Clinical relevance of thyroid-stimulating immunoglobulins in graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 118:2279-2285.

2015/03/09 15:02 2015/03/09 15:02

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